甲状腺腺叶切除术后血清促甲状腺激素变化的临床研究

　　目的通过对良性甲状腺肿瘤患者甲状腺腺叶切除术后血清促甲状腺激素(TSH)水平变化趋势的分析，探讨低危组分化型甲状腺癌(DTC)患者腺叶切除术后使用外源性左甲状腺素(L-T4)实现TSH抑制达标的必要性。

　　方法回顾性分析2014年1月至2014年12月于我院甲状腺外科因甲状腺良性肿瘤行腺叶切除术的患者127例。所有患者均于术前1～3天内及术后第1个月检测甲状腺相关激素水平，其中54例患者检测术后3个月甲状腺相关激素水平。分析患者术后TSH变化趋势、TSH>2.0mIU/L的比例、甲减的发生率，以及影响术后TSH水平的可能因素。

　　结果(1)术后1个月TSH水平显著高于术前(2.45mIU/L对2.20mIU/L，P<0.01，n＝127)；术后3个月TSH水平显著高于术前(2.46mIU/L对2.35mIU/L，P<0.05，n＝54)。

　　(2)术后1个月内TSH水平在2.0mIU/L以下者52例(40.9%)，高于正常上限4.94mIU/L者18例(14.17%)；术后3个月TSH水平在2.0mIU/L以下者28例(51.85%)，高于正常上限4.94mIU/L者8例(14.81%)；术后1个月TSH<2.0mIU/L者中，有7人在术后3个月时高于2.0mIU/L；术后1个月TSH>2.0mIU/L者中，有13人在术后3个月时降至2.0mIU/L以下。

　　(3)合并桥本甲状腺炎及术前TSH≥2.0mIU/L是术后TSH≥2.0mIU/L的危险因素；是否合并桥本甲状腺炎与TSH是否自行下降相关；合并桥本甲状腺炎是TSH继续升高的危险因素。

　　结论甲状腺腺叶切除术后，既往甲状腺功能正常者有59.1%在术后不能维持于TSH<2.0mIU/L，特别是合并桥本甲状腺炎及术前TSH≥2.0mIU/L者。据此推断，低危DTC患者行腺叶切除术后，仍可能需要术后立即补充外源性L-T4来实现TSH抑制达标，但要加强随访监测，以免抑制过度。

　　促甲状腺激素(thyrotropin，TSH)抑制治疗是分化型甲状腺癌(differentiatedthyroidcancer，DTC)术后管理的重要环节之一。随着对TSH抑制治疗认识的深入，其抑制目标的设定不再是千人一面，而是越来越强调对肿瘤复发风险和抑制治疗不良反应风险的综合评估，力求治疗获益大于弊。已有研究证实，对于低危组DTC患者，将TSH抑制在极低的水平并未像高危组一样改善预后。

　　2015年，美国甲状腺协会(AmericanThyroidAssociation，ATA)更新版指南提出，低危DTC患者可仅行腺叶切除术，且术后TSH抑制目标从旧版指南的0.1～0.5mIU/L调整为<2.0mU/L即可，并补充道「如术后自身分泌的甲状腺激素能够使TSH达到抑制目标，则无须补充外源性甲状腺激素」。

　　在这一指南推荐出现重大更新的背景下，临床医生面临着新问题——既往DTC术后，通常常规处方左甲状腺素(L-T4)治疗，是因为TSH需要抑制到正常范围以下；而如今抑制目标调整到2.0mIU/L，甲状腺腺叶切除术后的残余甲状腺是否足够实现这一目标？多少比例的患者还可能需要外源性L-T4的治疗？

　　为了回答上述问题，我们设计了本项回顾性研究。通过分析良性甲状腺肿瘤患者甲状腺腺叶切除术后血清促甲状腺激素(TSH)水平变化趋势及其影响因素，推断低危组DTC患者腺叶切除术后使用外源性L-T4实现TSH抑制达标的必要性。

　　对象和方法

　　一、对象

　　选取我院甲状腺外科2014年1月至2014年12月因甲状腺良性肿瘤行腺叶切除术者127例。所有患者满足下述全部入组条件：初次接受甲状腺手术治疗；无甲状腺功能亢进(甲亢)或甲状腺功能减退(甲减)病史；无口服甲状腺相关药物服用史；术前甲状腺功能指标(TSH和甲状腺激素)正常；符合良性肿瘤腺叶切除术指证(即：患侧腺叶充满结节、多发结节且结节较大、结节可疑恶性且位置靠后，和(或)术中冰冻病理不能确定结节性质且患者家属要求腺叶切除者)；术后病理证实为甲状腺良性肿瘤；术后未立即处方L-T4口服。

　　二、方法

　　回顾性查阅患者住院及门诊病历，收集患者术前1～3天和术后3个月之内在我院完成的所有甲状腺功能的检测结果。甲状腺功能指标包括游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺激素(FT4)和促甲状腺激素(TSH)，均采用(电)化学免疫发光法测定(美国雅培公司试剂盒)。各项指标正常参考值：FT32.63～5.7pmol/L、FT49.01～19.05pmol/L、TSH0.35～4.94mIU/L。各项指标的批内差异和批间差异分别为：TSH均<5%，FT3均<7%，FT4均<8%。

　　甲减的诊断标准为：TSH>4.94mIU/L，根据FT4是否低于正常，分为临床甲减和亚临床甲减。桥本甲状腺炎的诊断标准：依据术后病理。

　　127例患者中，术后随访病历显示明确诊断为术后甲状腺功能减退、并给予L-T4替代治疗者，其之后的检测数据不再纳入后续分析。

　　三、统计学处理

　　采用SPSS21.0统计软件进行统计学处理。计量资料采用中位数(四分位间距)表示，比较采用非参数检验，计数资料采用卡方检验进行比较，检验水准α＝0.05。年龄、性别、术前TSH水平以及是否合并桥本病等因素与术后TSH之间的相关性采用logistic回归分析，单因素分析中P<0.3的变量进行多因素分析。以P<0.05为具有统计学意义。

　　结果

　　一、患者一般情况

　　入选的127例患者中，男41例，女86例；年龄39～58岁，平均年龄(48.5&plusmn;10.1)岁。所有患者均行患侧腺叶切除术，术后病理：结节性甲状腺肿104例，结节性甲状腺肿伴桥本甲状腺炎23例。术后出现暂时性声音嘶哑1例，暂时性甲状旁腺功能减退2例。

　　所有127例患者均具备术前1～3天内及术后1个月(±1周)的甲状腺功能检测结果；其中54例患者具备术前1～3天内、术后1个月(±1周)和术后3个月(±1周)的甲状腺功能检测结果。

　　二、手术前后TSH水平变化情况

　　术前TSH中位水平为2.20(1.19～3.52)mIU/L(n＝127)，术后1个月TSH中位水平为2.45(1.78～3.62)mIU/L(n＝127)，术后1个月TSH水平显著高于术前(P<0.01)。

　　有术后1、3个月随访结果的54例患者中，术前TSH中位水平2.35(0.96～3.66)mIU/L，术后1个月TSH中位水平2.43(1.39～3.79)mIU/L，显著高于术前(P＝0.037)。术后3个月TSH中位水平为2.46(1.86～3.85)mIU/L，显著高于术前(P＝0.032)，但与术后1个月相比没有显著差异(P＝0.71)。

　　三、在无外源性L-T4干预的情况下，术后TSH>2mIU/L和TSH>4.94mIU/L的患者比例

　　术后1个月内TSH水平在2.0mIU/L以下者52例(52/127；40.9%)，高于2.0mIU/L者75例(75/127；59.1%)，高于正常上限4.94mIU/L者18例(18/127；14.17%)，其中6例诊断为临床甲减。

　　有术后1、3个月随访结果的54例患者中，术后3个月内TSH水平在2.0mIU/L以下者28例(28/54；51.85%)，高于2.0mIU/L者26例(26/54；48.15%)，高于正常上限4.94mIU/L者8例(8/54；14.81%)，其中3例诊断为临床甲减。

　　四、影响术后TSH水平变化的因素

　　鉴于本研究拟为低危DTC术后TSH抑制治疗寻求个体化管理依据，故主要分析造成术后不能达到TSH<2.0mIU/L(即低危DTC腺叶切除术后TSH抑制目标)的影响因素。

　　术后1个月及3个月TSH水平均与合并桥本甲状腺炎及术前TSH水平有关。多因素分析显示：合并桥本甲状腺炎(OR＝3.116,95%CI1.017～9.543,P＝0.022)及术前TSH≥2.0mIU/L(OR＝4.237,95%CI1.982～9.214,P＝0.0004)是术后TSH≥2.0mIU/L的危险因素。

　　随访至术后3个月的患者中(n＝54)，13例术后1个月时TSH在2.0mIU/L以上的患者于术后3个月时自行降至2.0mIU/L以下，合并桥本甲状腺炎影响TSH的自行下降(OR＝6.345,95%CI1.211～32.30,P＝0.019)。术后1个月TSH<2.0mIU/L者中，有7人在术后3个月时高于2.0mIU/L，合并桥本甲状腺炎是TSH继续升高的危险因素(OR＝7.333,95%CI1.449～37.107,P＝0.033)。

　　讨论

　　DTC患者术后应用TSH抑制治疗对于降低肿瘤复发率、提高生存率具有重要作用。近年来，TSH抑制治疗的理念逐渐发生改变，强调在设定抑制治疗目标的过程中须综合考虑肿瘤复发的风险和抑制治疗的不良反应风险，遵循个体化的治疗理念，实现TSH抑制治疗的利大于弊。

　　分析这种变化发生的原因，一方面，TSH抑制治疗的不良反应越来越受到关注。持续TSH抑制治疗主要的不良反应在于外源性补充L-T4造成的亚临床甲状腺功能亢进以及伴随的心血管和骨代谢方面的发病风险，包括加重心肌缺血患者的心绞痛症状，增加老年患者发生房颤的风险以及增加绝经后女性发生骨质疏松的风险。

　　一项前瞻性研究报道，平均随访8.5年后发现，当TSH水平的几何均值降低10倍，心血管疾病死亡率的风险就增加3.1倍。新近的研究显示，TSH抑制治疗可以加速骨质流失，主要发生在在绝经后女性及甲状腺切除术后早期患者。

　　另一方面原因，随着DTC疾病谱的变化，低危组DTC尤其是微小癌的比例不断增高。多项研究发现对低危组进行过度抑制并不改善预后。

　　据Jonklaas等报道，TSH抑制治疗对于高危组DTC患者效果良好，而对于低危组，TSH抑制程度与复发率和生存率之间均无关联，并不能影响预后。Wang等探讨了TSH抑制程度与DTC术后复发及治疗不良反应之间的关系，结果显示TSH抑制治疗并不改变中低危组患者的复发率，却显著增加发生骨质疏松症的风险。Carhill等的研究(n＝4941)评估了不同程度的TSH抑制治疗与生存率之间的关系。该研究经过6年的随访证实，中等的TSH抑制治疗即可改善Ⅰ～Ⅳ期肿瘤的总体生存率(overallsurvival，OS)和无病生存率(disease-freesurvival，RR)，过度的抑制治疗并不能进一步提高生存率。这一系列研究为合理设定安全有效的TSH抑制治疗目标提供了依据。

　　2015年ATA新指南中对低危组DTC的抑制目标明显放宽。指南推荐，初始治疗期，即术后1年内，低危组患者抑制目标的设定需结合手术方式和术后甲状腺球蛋白(Tg)水平，对于全切或近全切除术后血清中测不到Tg(甲状腺球蛋白抗体阴性前提下)和腺叶切除术后患者，TSH<2.0mU/L即可，其他低危组患者抑制目标为0.1mU/L至正常下限。由于腺叶切除术后的患者残余腺叶可代偿性的维持一定程度的甲状腺功能，如术后自身分泌的甲状腺激素能够使TSH达到抑制目标，则无须外源性的抑制治疗。由于治疗理念的更新以及微小癌所占比例不断增加，腺叶切除术被越来越多的应用于低危组患者。

　　按照既往ATA指南的抑制治疗标准，我们对于DTC术后患者常规立即给予L-T4抑制治疗。但新指南中抑制治疗目标的变化引起了我们的思考，常规给予抑制治疗是否合适？是否会造成过度抑制进而引起不良反应的增加。

　　因此，本研究通过分析腺叶切除术后无需立即给予L-T4的良性肿瘤患者TSH水平的变化趋势，探讨以新版ATA指南推荐的0.5～2mIU/L的低危组TSH水平为抑制目标，如何将该结果应用于腺叶切除术后的DTC患者。

　　本组术后1个月及3个月平均TSH水平均显著高于术前(2.45对2.20mIU/L、2.46对2.35mIU/L)。术后1个月TSH水平在2.0mIU/L以下者52例(40.9%)，平均TSH水平为1.35(0.64～1.51)mIU/L。多因素分析显示：术前TSH≥2.0mIU/L及合并桥本甲状腺炎是术后TSH>2.0mIU/L的危险因素。按照新ATA指南推荐的抑制治疗标准，术后1个月时有40.9%(52/127)的患者术后TSH<2.0mIU/L，术后3个月时有51.85%(28/54)的患者术后TSH<2.0mIU/L，提示这部分患者术后可能无需立即给予L-T4抑制治疗。术前TSH≥2.0mIU/L或合并桥本甲状腺炎可能提示术后需要L-T4抑制治疗。本组13例患者TSH水平由术后1个月的TSH≥2.0mIU/L降至术后3个月的2.0mIU/L以下，可能提示了术后残余腺叶发挥代偿作用的时间。是否合并桥本甲状腺炎是影响TSH水平是否自行下降的因素。

　　因此，在临床工作中，应对抑制治疗的患者进行密切随访监测，及时调整药量，防止过度抑制造成的不良反应发生。

　　本组术后1个月TSH<2.0mIU/L者中，有7人在术后3个月时高于2.0mIU/L，合并桥本甲状腺炎是TSH继续升高的危险因素。所以，对于术前TSH≥2.0mIU/L或合并桥本甲状腺炎者，术后L-T4抑制治疗可能不可避免，并且需密切监测，防止抑制不足。Ahn等通过研究甲状腺腺叶切除后出现甲减的发病率及危险因素，分析了术后TSH水平的变化趋势及残余腺叶发挥代偿作用的时间及规律。

　　在该研究中，经过56.4个月的平均随访期，甲功正常者术后平均TSH高于术前(2.6mIU/L对1.6mIU/L)，TSH≥2.0mIU/L及合并桥本甲状腺炎是发生甲减的独立危险因素，与我们的结果一致；随访期中，其观察到的222例亚临床甲减患者中有149例随访期内自愈，提示了残余腺叶发挥代偿功能的规律。Lee等报道，术前TSH≥2.5mIU/L及甲状腺微粒体抗体阳性提示腺叶切除术后需进行L-T4抑制治疗，该结果亦与我们的结果相符。

　　我们通过分析良性甲状腺肿瘤患者腺叶切除术后血清TSH水平变化趋势及其影响因素，推断低危组DTC患者腺叶切除术后使用外源性L-T4实现TSH抑制达标的必要性，以期更好的评估抑制治疗策略。尽管存在样本量小和随访时间短等不足，本组结果仍提示：按照2015版ATA指南的抑制治疗目标，部分低危组DTC患者术后可能无需立即给予L-T4抑制治疗；大多数接受腺叶切除术的患者在非抑制治疗的情况下TSH水平无法达标，术后仍需给予L-T4，至少在我们的随访期内是如此；抑制治疗过程中L-T4用量要严格监控，密切随访，避免过度抑制。综合评估肿瘤复发风险和抑制治疗不良反应风险，制定个体化的动态TSH抑制治疗方案至关重要。