甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南

　　2016年10月，美国甲状腺学会(AmericanThyroidAssociation，ATA)在其官方杂志Thyroid上正式发表了2016版「甲状腺功能亢进症和其他原因所致的甲状腺毒症诊治指南」[1](以下简称指南)。这版指南距离上一版本即2011版[2]的发布相隔5年。总体而言，鉴于5年间在此领域内新增的高级别证据有限，两版指南的模式和大部分内容相差不多。但在下述方面，新版指南做出了一些调整和更新，全文的推荐条款也由100条增加到了124条。

　　一、指南构架中的新增专题

　　在「如果将抗甲状腺药物(anti-thyroiddrug，ATD)作为Graves病(GD)的起始治疗，应如何做」部分中，新增「ATD的副作用」「粒细胞缺乏」「肝脏毒性」「血管炎」「持续升高的促甲状腺素受体抗体(TRAb)」和「TRAb阴性」等6个亚专题；新增「GD初始治疗中碘剂的作用」专题；在「如何处理Graves眼病(GO)患者的甲状腺功能亢进症(甲亢)」部分中，新增「无明显GO者的甲亢治疗」亚专题；将「碘致和胺碘酮致甲状腺毒症」从2011版的「药物所致甲状腺毒症」中剥离出来，单独成为一个专题；在「破坏性甲状腺炎所致甲状腺毒症的处理」部分中，新增「挤压性甲状腺炎(palpationthyroiditis)」亚专题；在「如何处理其他原因所致甲状腺毒症」部分中，新增「干扰素-α和IL-2」、「酪氨酸激酶抑制剂」和「锂剂」3个亚专题。

　　二、甲状腺毒症的初始评估和对症处理

　　1．新增异嗜性抗体和生物素对甲状腺毒症诊断的干扰。异嗜性抗体可能造成促甲状腺激素(TSH)和游离T4(FT4)的假性增高，当检验结果提示TSH正常的T4升高或与临床不相符的TSH升高时，应注意排除异嗜性抗体的干扰。排除方法包括使用另一种检测试剂重复检测、梯度稀释后检测，以及直接测定标本中的人抗小鼠抗体。大剂量生物素的摄人是近期报道的干扰甲状腺毒症诊断的因素之一[3-4]。由于生物素具有维持皮肤健康、改善脱发等作用，已成为美国最常见的非处方保健品之一。但是对于采用链霉亲和素-生物素的免疫分析试剂而言，大剂量的生物素会干扰其检测结果，可使夹心测定法的TSH测定值假性降低，而使竞争结合法的FT4。测定值假性升高，从而被误诊为甲状腺毒症。因此，服用生物素制剂者，测定甲状腺功能指标前应停服至少2d以避免检测结果误差。目前生物素在我国并未广泛应用，但2016版指南的这一更新提示我们，看到一些「不合常理的」或与临床表现不相符的甲状腺功能检测结果时，要注意除外检测相关的干扰因素。

　　2．调整了确定甲状腺毒症病因的辅助检查推荐项目。在2011版指南中，推荐在根据临床表现无法确诊为GD的甲状腺毒症患者中，应进行摄碘率检查；如果合并甲状腺结节，应加做甲状腺核素显像。而在2016版指南中，对于甲状腺毒症的病因鉴别，根据医务人员水平和医疗资源实际，可行的检查包括：TRAb、摄碘率，或甲状腺超声血流测定；如果临床表现提示患者可能为自主高功能腺瘤(TA)或毒性结节性甲状腺肿(TMNG)所致甲状腺毒症，应加做123I或99Tcm核素显像。之所以将TRAb列入推荐并置于摄碘率之前首先提及，是因为目前TRAb检测诊断GD的敏感性和特异性已大幅提高，与摄碘率相比花费低、省时、免于辐射暴露，并且不受高碘饮食或碘造影剂的干扰。

　　3．明确了妊娠期和哺乳期β受体阻滞剂对症治疗的可使用药物。β受体阻滞剂被批准用于心血管疾病，但并未被批准用于甲状腺毒症。因此，该类药物应用于有症状的甲状腺毒症患者，特别是静息心率超过90次/min或者伴发心血管疾病的老年患者。妊娠和哺乳期间，最好使用普萘洛尔，而应避免阿替洛尔。

　　三、GD甲亢的ATD治疗

　　与2011版相比，新版指南在此部分增加了较大篇幅的注释内容和推荐。

　　1．关于甲巯咪唑(MMI)起始剂量的建议。为了尽快实现恢复正常甲状腺功能，并兼顾副作用风险，可考虑根据治疗前的FT4水平粗略确定MMI的起始剂量。FT4为正常上限1.0～1.5倍，MMI起始量为5～10mg/d；FT4为正常上限1.5～2.0倍，MMI起始量为10～20mg/d；FT4为正常上限2～3倍，MMI起始量为30～40mg/d。

　　2．血清T3水平在MMI药物剂量调整中的作用。要根据患者的实际情况如症状、甲状腺大小和T3、水平等个体化调整药物剂量。检测T3，水平在药物调整过程中很重要，因为一些患者经过MMI治疗后T3。水平恢复正常甚至偏低，但B水平持续升高、TSH低于正常，这种情况下仍属于甲亢治疗不足，而非药源性甲状腺功能减退(甲减)。

　　3．MMI的服药方法和合并用药。多数情况下，MMI可以每日1次顿服。但鉴于MMI的药效持续时间可能并不足24h，因此对于严重甲亢患者，如想更快控制病情，分次服药(15mg或20mg，2次/d)可能比每日1次顿服更有效。左甲状腺素片(LT4)与MMI合用的「阻断一替代」法目前已不推荐，因为其副作用风险增高。最新一项随机对照研究显示[5]，与MMI30mg/d治疗相比，以碘化钾(KI)38mg/d与MMI15mg/a联合应用，能够更好控制甲亢，且副作用更少。

　　4．ATD的副作用。这部分新增加的内容中，总结了近期ATD所致粒细胞缺乏症、肝脏毒性和血管炎的发生率和特点的相关文献，但并未就此增加相应的推荐条款。

　　特别需要指出的是，对于ATD引发肝损害的传统观点认为，MMI主要引起胆汁淤积，而丙硫氧嘧啶(PTU)以肝细胞损伤为主。后者因为肝衰竭风险而被美国食品药品管理局加注黑框警告。但是最近来自中国台湾和大陆的两篇论文[6-7]。对这一传统观点提出挑战，他们发现MMI也可以引起肝细胞损伤，而且发生率并不低于PTU；PTU也可以引起胆汁淤积性肝损害，发生率也与MMI所致类似；肝衰竭更常见于PTU(0.048%)，MMI并非不引起肝衰竭(0.026%)。这两项来自中国人群的研究提示，ATD的肝脏副作用可能存在种族差异，应在大样本人群中继续关注。另外，抗中性粒细胞抗体(ANCA)阳性血管炎较常见于亚洲人种，接受PTU治疗的甲亢患者中，高达40%可出现ANCA阳性，但仅有少数会发展为血管炎。MMI的另一个罕见的副作用是胰岛素自身免疫综合征，患者可表现为低血糖。

　　2016版指南还提出，对于ATD治疗前基线中性粒细胞计数低于1000×109/L或转氨酶水平超过5倍以上正常上限者，不宜启用ATD。转氨酶超过3倍以上正常上限者，或是基线水平即有升高、ATD治疗后继续升高者，应考虑停用PTU。但这些内容并未形成推荐条款，而仅在「技术注释(technicalremarks)」中体现。

　　5．ATD治疗过程中的监测。副作用监测方面，2016版指南增加了2条推荐条款，指出没有足够证据建议或反对在ATD治疗期间常规监测白细胞计数和肝功能。本版指南肯定了TRAb在ATD停药抉择时的作用，推荐ATD治疗12～18个月后，如TSH和TRAb都正常，可停药；并建议，如果ATD治疗12～18个月后TRAb仍阳性，可继续ATD治疗12～18个月，或是选择放射性碘或手术治疗。

　　6．儿童GD的ATD治疗疗程。对于经过1～2年规范MMI治疗但仍未获得缓解(定义为停药后甲状腺功能维持正常至少1年)的儿童甲亢患者，2011版指南推荐考虑手术或放射性碘治疗；而在2016版指南中，基于长疗程ATD有利于改善儿童甲亢缓解率的研究证据[8]，对此类患者增加了一种治疗选择，即ATD治疗无禁忌或副反应者可延长疗程，并于每6—12个月和进入成人期时进行治疗方案的再评估。

　　四、甲亢的其他治疗方法

　　1．碘治疗GD。碘是合成甲状腺激素的原料，目前普遍认为对GD甲亢者应当限制碘的摄入。但是，基于碘可以通过减少激素分泌和抑制自身有机化(Wolff-Chaikoff效应)来迅速降低甲状腺激素的浓度，日本学者近期的几项小样本研究[9-11](研究对象包括妊娠女性)报道超生理剂量的碘剂治疗也可以发挥治疗甲亢的作用。据此，2016版指南新增推荐条款(推荐36)，提出「对于应用ATD有不良反应、放射性碘治疗(或反复放射性碘治疗)或手术治疗禁忌或有抵触的GD甲亢患者而言，碘化钾可能是有益的；碘化钾对轻度甲亢或既往接受过放射性碘治疗的患者可能更适合」。但由于证据不充分，该推荐的强度很低，而且没有被推及至妊娠患者。注释中指出，如要使用碘化钾，多数患者的剂量为50mg/d。

　　2．手术治疗GD。此部分较2011版指南的最大变化是新增2条推荐条款，强调围手术期钙和维生素D的评估和补充。建议术前评估血清钙及25一羟维生素D水平，需要时纠正缺乏或预防性补充；对于术后甲状旁腺功能减低(甲旁减)风险高者，可考虑术前补充骨化三醇；术后根据血清钙和甲状旁腺激素(PTH)水平补充钙和骨化三醇，或经验性给予补钙(加或不加骨化三醇)。需要指出的是，之所以如此重视钙和维生素D的补充，背景在于ATA指南推荐以甲状腺全/近全切除术作为GD手术治疗的术式，这种术式的术后甲旁减风险相对较高，需要关注并积极处理。另外，新指南还新增推荐条款强调GD围手术期多学科合作的必要性。

　　3．消融技术治疗TA和TMNG。包括超声引导下的酒精消融、射频消融和激光消融等在内的消融技术已被用于甲状腺结节性疾病。2016版指南根据该领域的进展，新增了基于不充分证据的低强度推荐，提出了可考虑这一治疗手段的情形——不适合应用、禁忌或拒绝放射性碘、手术及长期应用ATD治疗者，并且要在有资质的医疗机构由有经验的医生实施治疗。可见，消融治疗的适应证较窄，对实施机构和医生有较高要求，应谨慎应用而非盲目推广。

　　五、甲状腺危象

　　2016版指南新增了关于甲状腺危象诊断的推荐条款——「有严重甲状腺毒症并伴有全身失代偿证据的患者应临床诊断为甲状腺危象。Bureh—Wartofsky量表(BWPS)≥45或日本甲状腺协会(JTA)甲状腺危象(TS)分类为TSI和TS2并全身失代偿表现的患者需要积极治疗；BWPS为25～44的患者应根据临床判断，决定是否积极治疗」。1993年提出的BWPS和近年来JTA制定的TS分类[12]都可作为甲状腺危象的辅助性诊断工具。两种工具相比，BWPS更为敏感。但是，因为甲状腺危象中的许多临床表现并不是特异性的，两种工具都存在过度诊断的可能性，所以甲状腺危象的诊断一定要密切结合临床，避免不适当地将BWPS和TS分类应用于没有严重甲状腺毒症的患者中。

　　六、亚临床甲亢的处理

　　新版指南指出，各种甲状腺炎(而非内源性甲亢)导致的TSH降低而甲状腺激素正常，严格意义上应当称为「亚临床甲状腺毒症」，体现出在亚临床甲亢的诊治中，也要注重病因鉴别。对于亚临床甲亢的治疗时机，首先需要确定是持续性的亚临床甲亢(亚临床甲亢并发症高危者2～6周、其余患者3～6个月复查评估)；需要治疗或考虑治疗的患者群较2011版略有放宽(表1)。

　　七、妊娠期甲亢的处理

　　总体而言，与2011版指南相比，新版指南中对妊娠期GD甲亢的处理推荐更加详细和具体化。

　　新增推荐包括：对于患有GD甲亢的育龄期女性，应就妊娠的可能性和时机与之讨论；由于甲亢状态对妊娠和胎儿均有不良影响，建议患病妇女应暂缓妊娠，直至其甲状腺功能经过治疗恢复正常。对于需要靠高剂量ATD来维持甲状腺功能正常的甲亢女性，建议在妊娠前考虑以根治性治疗(放射性碘治疗或甲状腺手术)使甲状腺功能恢复正常。妊娠期间是甲状腺切除术治疗甲亢的相对禁忌证，仅在内科治疗无效或不能应用ATD时才考虑应用。

　　此外，新版指南更明确地提出，对于应用ATD治疗的育龄GD甲亢女性，要尽可能早地发现早孕(停经或月经异常减少后第一天即进行妊娠试验)、尽可能早地咨询医生(发现妊娠反应阳性后的24h内)。这是因为妊娠6～8周是药物致畸的主要时期，妊娠5周前停用ATD理论上可预防由ATD引起的胎儿发育缺陷。建议根据患者具体情况，包括确诊GD时的病情严重程度、ATD治疗的持续时间、目前ATD剂量，以及近期甲状腺功能和TRAb的检测结果等评估停用ATD的病情反复或加重的风险；如果风险低，新指南给出可暂停ATD并在妊娠前3个月内每周监测甲状腺功能的选择；如果风险高，则与以往推荐一致，即在确诊妊娠后将MMI转换为PTU，推荐剂量比率为1：20。另外，与2011版不同，新指南不再坚持妊娠中期将PTu再次转换回MMI，而是提出既可以改为MMI，也可继续PTU治疗，因为美国和丹麦的研究显示妊娠期间PTU引起肝衰竭的风险很低[13-14]。

　　GD甲亢患者在妊娠期间检测TRAb的时点有了变化。新推荐中，建议在妊娠早期检测，如升高则在18～22周复查，仍升高者妊娠晚期(30～34周)再次复查。其中，18—22周TRAb转阴提示可能不再需要继续ATD治疗；30～34周TRAb仍>3倍参考上限预示胎儿/新生儿甲亢风险较高。需要注意的是，妊娠前曾使用放射性碘治疗或甲状腺切除术治疗甲亢的GD妇女，即便甲亢已经恢复，也有遗留TRAb升高的可能性，故也要检测TRAb。新版指南也对TA或TMNG所致甲亢在妊娠期的治疗新增了推荐，即应特别当心ATD可能引起胎儿甲减。注释中对该推荐进行了解释：此类患者不产生TRAb，胎儿甲状腺不会被刺激，因此在妊娠后半期，母亲服用的ATD可能导致其胎儿发生甲减和甲状腺肿的风险增高；基于这种理论，若妊娠后半期仍需高于低剂量(5—10mg/d)的MMI治疗者，可考虑在妊娠中期施行手术治疗。

　　八、GO患者的甲亢处理

　　因为吸烟与GO关系密切，2016版指南中新增2条推荐，针对的是暂无GO表现的吸烟甲亢患者：ATD、放射性碘治疗和手术均可考虑作为治疗其甲亢的方法；无足够证据支持或反对此类患者在放射性碘治疗前预防性使用糖皮质激素以避免发生GO。对于非活动性GO患者，围放射性碘治疗期通常无需应用糖皮质激素，但新版指南在推荐中增加了例外，即在放射性碘治疗再度诱发GO活动的风险度较高(TRAb水平高、GO临床活动度≥1，吸烟)的病例中，也要考虑预防性使用糖皮质激素。

　　九、其他原因所致的甲状腺毒症

　　1．碘(胺碘酮以外的碘)致甲亢。2016版指南新增推荐条款，强调无需对所有要接受碘造影剂者常规给予ATD。在推荐的注释中，进一步具体说明碘造影剂所致甲亢并不常见且多为亚临床型[15-16]；仅在碘甲亢高危人群或基础心脏状态较差者中，使用碘造影剂前可考虑预防性ATD治疗(但没有给出ATD的用量和治疗时长等)；碘甲亢高危人群包括有自主功能结节性甲状腺肿的老年人、隐性GD和ATD治疗后处于缓解期的GD患者。

　　2．无痛性甲状腺炎所致甲状腺毒症。对治疗对象、治疗用药和用药目的新增了推荐——分别为甲状腺毒症症状者、β肾上腺素能受体阻滞剂、控制症状。

　　3．急性甲状腺炎所致甲状腺毒症。对处理方案新增了推荐——根据临床评估决定是否使用抗生素和手术引流；有甲状腺毒症症状者可应用β肾上腺素能受体阻滞剂治疗。

　　4．药物所致甲状腺毒症。新增推荐条款，建议对使用已知可以导致甲状腺毒症的药物(包括干扰素仪、IL-2、酪氨酸激酶抑制剂和锂)者，每隔6个月进行临床和生化评估，判断是否出现甲状腺功能异常；如果出现甲状腺毒症，应明确病因并给予相应治疗。

　　综上，2016版指南与2011版相比，多数是细微调整或推荐意见的细化，进一步体现了「以患者为中心」理念。但是应当看到，新版指南的绝大多数推荐条款，其证据级别较低，这说明该领域中大有可为。我们需要更多设计良好的临床研究，尤其是来自中国人群的数据。