BRAF基因V600E突变对FNA不确定结节的预测作用

　　甲状腺癌作为最常见的内分泌科肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势。据统计，甲状腺癌是目前全球范围内第五大常见肿瘤，且占到女性肿瘤的约6%。

　　要区分甲状腺结节的良恶性，临床上常用的方法为超声引导下的细针穿刺（fineneedleaspiration,FNA）。FNA作为一种准确性、安全性、性价比均良好的微创诊断方法，应用广泛，但还是存在不确定的诊断结果（10%~30%）。在这些不确定的结果中，包括Thy3a（非典型性病变）、Thy3f（滤泡性病变）和Thy4（可疑恶性），其最终恶性率在5%~75%之间，需要手术治疗来明确最终诊断。

　　FNA的假阴性可能导致患者延误最佳治疗时机，而不确定性又可能导致患者经历不必要的手术治疗。因此，探索甲状腺结节的恶性危险因素显得十分重要。

　　致癌基因BRAFV600E突变是甲状腺癌中最常见的基因突变，发生在约35%~65%的甲状腺乳头状癌患者中。有越来越多的研究表明BRAFV600E突变与甲状腺癌的预后、侵袭性及癌症相关死亡率相关。因此，来自爱尔兰的医学团队探索了BRAFV600E突变能否预测FNA结果不确定的甲状腺结节的良恶性，成果发表在EJSO上。

　　研究方法

　　在PUBMED以及EMBASE数据库中搜索相关文献进行回顾及meta分析，纳入标准包括：1.术前FNA结果不确定；2.甲状腺结节中检测到BRAFV600E突变；3.术后有组织细胞学病理结果；4.有BRAFV600E突变的敏感性及特异性数据或可以计算。其他不符合标准的文献均排除。

　　不确定的结果包括意义不明的细胞非典型性病变（AUS）或意义不明的滤泡性病变（FLUS），滤泡性肿瘤（FN）或可疑滤泡性肿瘤（SFN），可疑恶性肿瘤（SFM），即Thy3a，Thy3f及Thy4（Bethesda分类III~V）。

　　研究结果

　　1.文献检索结果

　　共检索出522篇文献，筛选出符合全部标准的共32篇。这32篇文献中，包括3150个FNA结果不确定的甲状腺结节，全部纳入到meta分析中，文献质量均较高。

　　2.BRAFV600E突变的诊断价值分析结果

　　Meta分析结果提示BRAFV600E突变在甲状腺结节良恶性预测中的敏感性和特异性分别为0.44（95%置信区间：0.32~0.48）和1.00（95%置信区间：0.98~1.00），受试者工作曲线下面积（AUC，文中用来评估BRAFV600E突变的预测能力）为0.87。此外，也有数据提示，总体的FNA结果不确定结节中，恶性概率为10%，无BRAFV600E突变的情况下，恶性概率为6%，有突变的情况下，恶性概率则上升到92%，结果具有显著性差异。

　　3.不同分类结节分析结果

　　对于Thy3a结节，BRAFV600E突变预测良恶性的敏感性和特异性分别为0.21和1.00，对Thy3f结节分别为0.09和1.00，Thy4结节分别为0.58和0.99。

　　4.不同BRAFV600E突变检测方法的结果分析

　　研究者发现，用不同方法检测BRAFV600E突变的结果具有显著差异。桑格测序法及实时定量PCR的特异性均达到100%，假阴性率分别为26.8%和23.6%，而焦磷酸测序法特异性为97%，假阴性率为24.4%。免疫组化法的特异性较低，为91%，假阳性率较高，为38.9%。

　　5.组织病理学结果

　　在所有3150个FNA结果不确定的甲状腺结节中，670个结节伴有BRAFV600E突变（21.3%），Thy3a，Thy3f和Thy4中分别为12.8%，3.6%和49.7%。1487例甲状腺癌中，662例伴有BRAFV600E突变（44.5%）。

　　作者评价

　　本研究提示，BRAFV600E突变对于预测甲状腺癌，虽然有较高的特异性，但敏感性较低，且有一定假阴性率和假阳性率，所以并不适合单独作为甲状腺癌的筛查指标。尽管如此，由于其特异性较高，在FNA结果不确定的患者中有助于筛选出一些高危人群。对于这些高危患者，应当告知其具体风险，并为其提供甲状腺全切手术机会。