免疫治疗对一例未分化甲状腺癌患者的卓越疗效

　　免疫治疗对一例未分化甲状腺癌患者的卓越疗效

　　尽管有效率不高，疗效也并不持续，但目前化疗联合或不联合放疗仍是甲状腺未分化癌（ATC）的标准治疗。本文报告了一例诊断为ATC的52岁男性，在接受了甲状腺切除术和淋巴结清扫术后首先进行化疗。经二代测序发现存在BRAF突变和PD-L1阳性，随后给予vemurafenib和nivolumab治疗，之后肿瘤明显缩小。这表明基于二代测序确定治疗靶点的方法有可能改善预后。截至目前，患者在开始nivolumab治疗之后持续的影像及临床完全缓解已达20个月。

　　简介：

　　甲状腺未分化癌（ATC）是一种罕见疾病，占所有甲状腺癌的10%。ATC患者的中位生存期为3-5个月，目前没有标准化治疗。此前的数据表明，顺铂/表柔比星优于单用阿霉素。尽管如此，总体的响应率通常很短，而且各种治疗可能不会影响到总体水平上的总体生存率。由于预后不佳和缺乏治疗，肿瘤的分子特征可能为提供更多的靶点，使患者获取更多的治疗机会。

　　患者初治情况：

　　该名52岁的男性患者的既往史包括溃疡性结肠炎（UC）以及耳部，鼻部银屑病，右侧颈部肿块增大。UC大约在3年前确诊，经过间歇性治疗后，病情缓解。银屑病用间歇光疗治疗后也得到控制。患者接受了右侧甲状腺肿块的细针穿刺，证实是甲状腺炎。两个月后，由于颈部肿块持续增长，他接受了部分右侧甲状腺切除术。术后病理为分化良好的乳头状癌，无淋巴管或神经浸润。分期为T2N0M01。两个月后，他进行了左侧甲状腺切除术，病理仅显示Hashimoto甲状腺炎。甲状腺球蛋白水平术前是升高的，术前有降低，但未到正常水平。

　　全身放射性碘扫描显示有甲状腺床活动，因此患者随后接受151.9的mCi剂量口服碘-131甲状腺消融治疗。

　　九个月后，患者因反复发扩大的颈部肿块行改良性颈清扫术。发现23个淋巴结中有1个阳性，低分化腺癌与淋巴结外侵犯。免疫组化研究显示肿瘤细胞为TTF1和PAX8阴性，

　　p63、CK7，CK5/6阳性，pancytokeratin（弱），TTF1，和EMA（弱），支持ATC的诊断。

　　患者最初给予阿霉素（60mg/m2）和顺铂（60mg/m2），每3周一个周期，持续两个周期。但是由于患者耐受性较差，并有影像证据表明肺部有进展。二线治疗给予紫杉醇（175mg/m2），同时进行二代测序指导下一步治疗。

　　基因测序结果与应用：

　　PD-L1/PD-1结合抑制T细胞的肿瘤杀伤效应。nivolumab阻断PD-L1可使杀伤肿瘤的T细胞重新激活

　　基因测序结果显示有BRAFV600E突变，以及微管蛋白β3、胸苷磷酸化酶，Survivin过表达。分子肿瘤委员会的建议中包括两条：1.靶向BRAFV600E用vemuarfenib2.PD-L1免疫组化阳性用免疫治疗，如nivolumab。

　　Nivolumab和Pembrolizumab是两种被批准的PD-1/PD-L1抑制剂。最近的研究表明，阻断PD-1改善转移性黑色素瘤晚期非小细胞肺癌（NSCLC），肾细胞癌的总体生存率和无进展生存期。

　　BRAF是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的一部分，它能够促进肿瘤发生。本例所见的BRAF基因的V600E突变在恶性肿瘤中最常见的类型。

　　患者后续治疗：

　　A:确诊后一年：左侧肺部大结节B：15个月后：经vemurafenib和nivolumab治疗后，肺部结节缩小

　　紫杉醇单药化疗后，给予BRAF抑制剂vemurafenib治疗。除了关节疼痛和全身疼痛外，患者能够很好地接受治疗。

　　vemurafenib治疗开始后的数天内，患者右侧颈淋巴结肿块开始消退，但是又新出现了一个快速增大的颈中部肿块同时伴有右锁骨上淋巴结肿大和PET发现的左肺上叶结节增大。已有肿瘤的缩小和其他部位肿瘤的增大并存，这种现象似乎代表了一种混合响应。手术切除颈部中线肿块，病理表现为致密的纤维结缔组织和低分化鳞状上皮癌，符合ATC特征。

　　基于对vemurafenib的混合疗效，以及PD-L1检测阳性，nivolumab随后加入治疗方案。由于患者有关节和全身疼痛有进展，停用vemurafenib，继续nivolumab单药治疗。随后，临床检查显示右锁骨上淋巴结和肺结节均有缩小。

　　nivolumab治疗两个月后，患者银屑病加重，给予局部类固醇激素和光疗治疗后缓解。CT扫描显示肺病变继续减少。在治疗第十二个周期，患者出现恶心、呕吐、腹泻，并发现有急性结肠炎,给予短效泼尼松与美沙拉嗪后缓解。最后，患者共接受了12个疗程的治疗，结肠炎发作后治疗暂停。截至目前，患者在开始nivolumab治疗之后持续的影像及临床完全缓解已达20个月。

　　对临床实践的启示和未来应用策略

　　甲状腺癌的基因改变包括BRAF和RAS突变，这两种突变在分化良好的甲状腺癌以及未分化肿瘤中均有发现。甲状腺未分化癌同样也有p53突变，TERT启动子，和磷脂酰肌醇3-激酶。

　　这名患者有活化的BRAFV600E突变。vemurafenib治疗有明确的临床响应表明BRAF基因突变是该肿瘤的一个重要驱动力。

　　但是，混合响应可能表明存在基因异质性或有获得性耐药的亚克隆，这名患者在肿瘤和肿瘤浸润淋巴细胞中同时具有PD-L1阳性。这个病例表明，根据PD-L1状态给予ATC患者免疫治疗也是一种选择，但目前还需要观察更多病例来确定响应的持久性、响应频率和潜在的耐药机制。