BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗甲状腺癌或有可为

2017-11-24 来源：中国抗癌协会甲状腺癌专委会标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：该研究由俄亥俄州立大学综合肿瘤中心肿瘤医学部的ManishaH.Shah主导，研究者共纳入了53例伴有BRAF基因突变的、放射性碘治疗抵抗的PTC患者，这些患者在入组前13个月内均发生了疾病进展。

　　BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗甲状腺癌或有可为

　　BRAF是RAF基因家族3大成员之一，同时也是激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路能力最强的激活物。目前已发现的BRAF突变超过30种，近些年研究较多的BRAFV600E突变可参与MAPK-RAS-RAF途径信号转导，激活MEK/ERK激酶向MAPK信号通路下游传递细胞有丝分裂信号，与肿瘤的形成、增殖、分化等密切相关[1]。

　　BRAFV600E突变与甲状腺癌的相关性已得到很多研究的证实，在最常见的、分化良好的乳头状癌（PTC）中，BRAFV600E突变的发生率为29%~69%[1,2]，而在相对少见的未分化癌（ATC）中，也有1/4的患者存在激活的BRAFV600E突变[3]。因此，最近几年关于BRAF抑制剂治疗甲状腺癌的研究方兴未艾。

　　Dabrafenib是一种BRAF抑制剂，其与MEK抑制剂Trametinib的联合在黑色素瘤和肺癌的治疗中展现了一定疗效。在ASCO2017的壁报讨论环节，Dabrafenib联合Trametinib治疗PTC、ATC的2项II期临床研究发布，研究旨在探索，对同一信号通路中2个关键基因（BRAF、MEK）的同时抑制是否能带来更好的疗效。

　　研究1

　　两药联合对比Dabrafenib单药治疗PTC[2]

　　该研究由俄亥俄州立大学综合肿瘤中心肿瘤医学部的ManishaH.Shah主导，研究者共纳入了53例伴有BRAF基因突变的、放射性碘治疗抵抗的PTC患者，这些患者在入组前13个月内均发生了疾病进展。

　　所有患者随机分入Dabrafenib单药治疗组（治疗组A，26例）和两药联合组（治疗组B，27例），A组患者在治疗期间发生进展可交叉至治疗组B，研究的主要评估指标为客观缓解率（ORR），其他评估指标包括无进展生存期（PFS）、治疗反应时间（DOR）。

　　所有病例中位随访13个月，25%的患者曾经接受过1~3种多激酶抑制剂治疗，主要结果见下表：

　　此外，2种药物的安全性数据与先前黑色素瘤治疗研究中的结果相似。研究显示，两药联合与Dabrafenib单药均能够很好耐受，并且在BRAF突变的PTC患者中可达到相似、且均比较高的ORR。研究者指出，针对BRAF通路的靶向治疗将为PTC提供新的治疗选择。

　　研究2

　　两药联合治疗BRAFV600E基因突变的ATC[3]

　　这项由德克萨斯大学MDAnderson肿瘤中心VivekSubbiah主导的II期临床研究在9类伴有BRAFV600E突变的罕见肿瘤中开展，其中也包括ATC，本次ASCO会议报道了ATC病例队列的数据。

　　研究最终入组了16例进展期或转移性ATC患者，使用Dabrafenib联合Trametinib治疗直至不可耐受的毒性、疾病进展或死亡。主要研究终点为研究者评估的ORR，次要评价指标包括DOR、PFS、总生存（OS）以及安全性。

　　所有ATC病例中位随访47周（4~120周），最终集中确认存在BRAFV600E突变的患者有15例。所有16例患者均接受过放疗和/或手术治疗，其中6例（38%）既往接受过1种以上的系统性治疗。

　　研究者评估的ORR为69%（11/16，95%CI:41%~89%），在数据统计截止时，这11例患者中仍有7例持续存在治疗应答。由于进展、死亡事件记录不完整，中位DOR、PFS和OS数据尚无法计算，采用Kaplan-Meier法评估的12个月DOR、PFS、OS分别为90%、79%、80%。

　　安全性数据在7个癌种的100例患者中进行评估，不良反应事件（AE）的总体发生率为92%，常见的任何级别的AE包括疲乏（38%）、发热（37%）、恶心（35%）；在ATC病例队列中，最常见的3/4级AE为低钠血症（19%）、肺炎（13%）和贫血（13%）。

　　研究者认为，Dabrafenib联合Trametinib显著改善了ATC患者的生存，且安全性良好；在BRAFV600E突变的晚期、转移性ATC患者中，这一联合方案代表了一种有临床意义的的治疗技术的进步。

　　小结

　　BRAFV600E基因突变与甲状腺癌发生发展、预后以及复发转移的关联得到了越来越多研究的证实，针对BRAF基因及通路下游的MEK基因的靶向治疗研究正逐步开展，并展现出令人期待的治疗潜力，但最终的治疗效果还需要后续更大规模临床研究的验证。

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