确诊年龄与甲状腺微小乳头状癌颈部中央区淋巴结转移相关性研究

　　确诊年龄与甲状腺微小乳头状癌颈部中央区淋巴结转移相关性研究

　　探讨甲状腺微小乳头状癌（PTMC）临床病理学特征及中央区淋巴结转移（CLNM）危险因素；尤其探讨不同年龄截点下，确诊年龄与CLNM相关性，阐述确诊年龄实际意义。

　　方法

　　回顾性分析新疆医科大学附属肿瘤医院2010年1月至2016年3月初治的1988例PTMC病人临床病理学特征，通过χ2检验、ROC曲线及多因素统计分析，探讨CLNM危险因素。又将25～70岁年龄区间中每5岁及30～60岁年龄区间中每岁为年龄截点，分别探讨不同年龄截点下，确诊年龄与PTMC中央区淋巴结转移相关性。

　　结果

　　CLNM发生率为34.9%，且其随确诊年龄增加而明显下降。除70岁截点外，25～70岁年龄区间中每5岁及30～60岁年龄区间中每岁为截点差异均有统计学意义（P＜0.05），即上述确诊年龄截点均可提示确诊年龄是CLNM独立危险因素。多因素分析显示，男性、肿瘤数目≥3枚、肿瘤直径＞5mm、单灶位于下极、包膜浸润是影响CLNM发生的独立危险因素（P＜0.05）。

　　结论

　　确诊年龄是PTMC中央区淋巴结转移独立危险因素，但其仅反映CLNM风险变化趋势，无确定截点；将年龄看成连续型变量，在相关研究结果阐述中更加合理。其次，当PTMC存在以下情况，如男性、肿瘤数目≥3枚、肿瘤直径＞5mm、单灶位于下极、包膜浸润，应警惕CLNM可能。

　　甲状腺微小乳头状癌（papillarythyroidmicrocarcinoma，PTMC）为肿瘤最大径≤1cm的甲状腺乳头状癌［1］。颈部中央区淋巴结转移（centrallymphnodemetastasis，CLNM）是PTMC最常见的转移方式。基于高龄增加病人死亡风险研究结果［2-3］，分化型甲状腺癌（differentiatedthyroidcancer，DTC）为目前极少数将确诊年龄纳入TMN分期的成人恶性肿瘤。尽管年龄是评价病人预后及选择术后后续治疗方案的重要参考因素之一，然而将45岁作为7版TNM分期年龄截点原因，目前尚不清楚［3］。最新8版TNM分期［4］，将55岁作为年龄截点原因［5-6］，亦缺乏更加合理的证据支持。尤其在关于PTMC颈部CLNM危险因素临床研究中，将45岁或55岁直接作为年龄截点，其不合理性越发明显［5，7-11］。有研究显示［2-3，12］，在非45岁及55岁年龄截点下，确诊年龄是PTMC颈部CLNM差异的独立危险因素。

　　本研究旨在通过回顾性分析PTMC临床病理特征，探讨不同年龄截点下，确诊年龄与PTMC颈部CLNM关系，评价相关研究中年龄截点合理性及阐述确诊年龄实际意义；其次，探讨PTMC颈部CLNM危险因素，筛选CLNM高危人群，为个体化精准治疗提供循证医学证据。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　回顾性分析2010年1月至2016年3月首次就诊于新疆医科大学附属肿瘤医院甲状腺恶性肿瘤病人共4085例。

　　纳入标准：

　　（1）既往无甲状腺手术史的初治病人。

　　（2）经术后常规病理确诊PTMC。

　　（3）手术方式中至少含有中央区淋巴结清扫术。

　　（4）临床病理学检查资料准确完整。

　　排除标准：

　　（1）甲状腺恶性肿瘤家族史。

　　（2）既往有放射治疗史。

　　（3）其他部位来源的继发甲状腺恶性肿瘤。

　　（4）同时合并其他恶性肿瘤病人。

　　（5）同时合并未分化、髓样等其他病理类型的PTMC。根据纳入及排除标准，共筛选出符合条件的PTMC病人1988例，纳入此项研究。

　　1.2手术方式

　　手术均由同一经验丰富、技术娴熟的团队完成；根据术中快速冰冻病理学检查结果及NCCN指南决定最终手术方式及范围。

　　原发灶处理方式：

　　（1）患侧腺叶+峡部切除术（571例，28.7%），适用于一侧腺叶内单灶PTMC病人。（2）患侧腺叶+峡部+对侧结节切除术（747例，37.6%），适用于同时伴有对侧良性结节的一侧腺叶内单灶PTMC病人。

　　（3）近全或全甲状腺切除术（670例，33.7%），适用于多灶PTMC或伴有包膜浸润、包膜外侵犯或后续需要131I放射治疗病人。

　　颈部淋巴结处理方式：

　　（1）中央区淋巴结清扫术（1988例，100%），适用于全部PTMC病人，包括治疗性及预防性中央区淋巴结清扫术。

　　（2）颈侧区淋巴结清扫术（369例，18.6%），适用于术前检查提示或术中病理学检查证实伴有颈侧区淋巴结转移及术中病理证实CLNM比例较高病人。

　　1.3研究指标

　　根据术后常规病理学检查确诊有无CLNM，将病人分为伴有或不伴有中央区淋巴结转移［CLNM（+）/CLNM（-）］两组。纳入临床病理学特征包括：确诊年龄、性别、民族、就诊原因；肿瘤数目、位置、最大直径；包膜外侵犯、包膜浸润。采用ROC曲线，选取影响PTMC中央区淋巴结转移的最佳年龄截点；又将25～70岁年龄区间中每5岁及30～60岁年龄区间中每岁为确诊年龄截点，分别探讨在不同确诊年龄截点下，确诊年龄与PTMC中央区淋巴结转移相关性。本研究采用上述两种方法，阐述年龄在相关研究中的实际意义。

　　1.4统计学处理

　　由EpiData软件3.1版本进行原始数据录入。采用SPSS20.0软件进行数据统计分析。计量资料、计数资料分别由均数±标准差、构成比表示。计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。采用ROC曲线选取最佳截点。多因素分析采用Logistic回归模型分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1临床病理学特征

　　本研究共纳入1988例PTMC病人，其中男女性别比约1.0∶4.4。确诊年龄20～78岁，平均（44.8±9.5）岁，87.7%分布在30～60岁之间（见图1），其中年龄＜45岁996例（50.1%），≥45岁992例（49.9%）；年龄＜55岁1695例（85.3%），≥55岁293例（14.7%）（见表1）。

　　2.2影响PTMC颈部CLNM的单因素分析

　　单因素分析显示，性别、确诊年龄、肿瘤数目、肿瘤位置、肿瘤最大径、包膜浸润、包膜外侵犯是CLNM危险因素（P值均＜0.05）；而民族（P=0.862）、就诊原因（P=0.694）与CLNM差异无统计学意义（见表2）。

　　2.3影响PTMC颈部CLNM的多因素分析

　　将单因素分析差异有统计学意义的指标纳入到二分类Logistic回归模型，多因素分析显示，男性（P＜0.05，OR=0.530，95%CI0.413~0.679）、确诊年龄＜45岁（P＜0.05，OR=0.605，95%CI0.493~0.741）、肿瘤数目≥3枚（P=0.012，OR=1.799，95%CI1.138~2.844）、肿瘤直径＞5mm（P＜0.05，OR=2.556，95%CI2.081~3.139）、包膜浸润（P=0.025，OR=1.615，95%CI1.062~2.457）是影响CLNM独立危险因素；而肿瘤位置（P=0.593）、包膜外侵犯（P=0.073）与CLNM的差异无统计学意义（见表3）。同样，确诊年龄以55岁为截点的多因素分析显示，上述因素亦为影响CLNM独立危险因素（见表4）。

　　2.4确诊年龄与CLNM关系

　　研究显示，PTMC颈部CLNM发生率随确诊年龄增加而明显下降（见表5）。

　　首先，本研究由ROC曲线选取影响PTMC颈部中央区淋巴结转移差异最佳确诊年龄截点；随后，又在不同确诊年龄截点下，进一步探讨确诊年龄与PTMC颈部CLNM关系，阐述确诊年龄实际意义。

　　ROC曲线显示，当确诊年龄截点为37岁时，曲线下面积最大（S=0.588），证据等级较弱。因此，本研究仅凭借ROC曲线判定37岁为确诊年龄最佳截点，证据尚不充分（见图2）。随后，本研究以25～70岁年龄区间中每5岁及30～60岁年龄区间中每岁（因图1显示，本研究87.7%病人集中在30～60岁年龄区间）分别为确诊年龄截点，采用单、多因素统计方法，并结合其他单因素分析差异有统计学意义的指标，进一步探讨确诊年龄与PTMC颈部CLNM风险相关性。多因素分析显示：除70岁年龄截点外，25～70岁年龄区间中每5岁为确诊年龄截点，均为有效截点，即均提示确诊年龄是CLNM的独立危险因素（见表6）；30～60岁年龄区间中每岁为截点差异均有统计学意义，亦可认为当30～60岁年龄区间中每岁为年龄截点时，确诊年龄均认为是PTMC颈部CLNM的独立危险因素（见表7）。

　　3讨论

　　尽管大多数PTMC为“惰性癌”，生物学行为良好，然而仍有部分病人在确诊时已发生CLNM，存在进展及复发风险。有研究显示，其CLNM发生率为21.2%～64.1%［2］。由于解剖位置等因素限制及淋巴结微转移存在［13］，超声对CLNM术前检出效果欠佳［14］。有研究证实，PTMC临床病理特征与CLNM具有一定相关性，可适当补充术前超声诊断不足，但结果差异大，尚需进一步验证。目前关于PTMC是否常规行预防性中央区淋巴结清扫术（prophylacticcentrallymphneckdissection，PCLND），亦尚未达成共识［15-19］。此外，随着大量临床研究开展，越来越多学者对“将45岁或55岁作为TNM分期确诊年龄截点”产生质疑，尤其是针对“PTMC颈部CLNM危险因素研究，直接以45岁或55岁为确诊年龄截点”做法，颇有异议［5，7-11］。目前已有学者发现，在非45岁及55岁年龄截点下，PTMC颈部CLNM差异亦有统计学意义［2-3，12］。因此，本研究旨在通过回顾性分析1988例PTMC临床病理特征，探究CLNM危险因素，甄别CLNM高危人群，为PCLND适宜人群筛选提供临床依据，为个体化精准治疗提供循证医学证据；其次，本研究拟在不同确诊年龄截点下，探讨确诊年龄与CLNM关系，评价相关研究中年龄截点合理性及阐述确诊年龄实际意义。

　　本研究共纳入1988例PTMC，CLNM发生率为34.9%，与相关文献报道相近［2］。本研究已证实，男性、确诊年龄＜45岁或＜55岁、肿瘤直径＞5mm、肿瘤数目≥3枚、包膜浸润是CLNM的独立危险因素（P<0.05）（见表2、3、4），与相关研究一致［20-23］。此外，本课题相关研究已证实［24］，在纳入多灶PTMC全部病灶病理学特征、排除选择偏倚以及排除肿瘤数目混杂因素后，发现肿瘤位于下级是单灶PTMC颈部CLNM独立危险因素，而肿瘤位置与多灶PTMC颈部CLNM无关。

　　关于确诊年龄影响DTC预后，已基本达成共识。但将45岁作为7版TNM分期确诊年龄截点原因，目前尚不清楚。有学者认为，其可能主要基于一个DTC死亡风险的大型流行病学调研结果［5］。1979年Byar等［7］首次报道，45岁以上DTC病人预后差，死亡风险增加。随后，不同DTC分期标准均将确诊年龄作为影响预后因素之一，但年龄截点差异较大。最新8版TNM分期将55岁作为确诊年龄截点［4］。然而，随着近年来大量相关研究开展，“45岁或55岁为确诊年龄截点”以及“确诊年龄作为分类变量”的不合理性愈发明显［5］。有研究认为，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期DTC的5年存活率分别是100%、100%、93%、51%［3］。Ganly等［5］认为，基于上述研究，年龄为46岁T1N1bM0病人，比44岁相同分期病人的5年存活率下降49%——这种存活率陡然下降理论与实际情况不符，亦对病人心理造成巨大冲击。同样，在PTMC颈部CLNM危险因素研究中，以“45岁或55岁作为确诊年龄截点、将年龄作为分类变量”的方式，其不合理性更加突出。首先，此研究与TNM分期的研究目的及终点事件均不相符。前者是基于伴有CLNM，探讨PTMC颈部CLNM危险因素的研究，而后者是基于病人死亡风险，探讨DTC预后相关因素的研究；其次，年龄截点来源不明确，亦难以信服；再次，大量相关研究结果亦提示，确诊年龄≤45岁或55岁更易发生CLNM，此与TNM分期结论相反［20-23］。此外，目前已有研究证实，在非45岁及55岁确诊年龄截点，PTMC颈部CLNM差异亦有统计学意义［2-3，12］。

　　基于上述争议，本研究分别采用“ROC曲线选取确诊年龄最佳截点”以及“在不同确诊年龄截点下探讨确诊年龄与PTMC颈部CLNM关系”两种方法，以明确相关研究中确诊年龄截点存在合理性及确诊年龄的实际意义。本研究显示，仅凭借ROC曲线判定37岁为确诊年龄最佳截点，证据尚不充分（见图2）。在不同确诊年龄截点下，结合其他单因素分析有统计学意义的指标行多因素分析后，结果显示除70岁年龄截点外，25～70岁年龄区间中每5岁为年龄截点以及30～60岁年龄区间中每岁为年龄截点，均为有效截点——即均提示在上述年龄截点下，确诊年龄是其CLNM独立危险因素（见表6、7）。本研究亦表明，其CLNM发生率随确诊年龄增加而明显降低趋势（见表5）。因此，本研究认为，在探讨PTMC颈部CLNM风险时，确诊年龄是其独立危险因素，但明确截点不存在，故将“确诊年龄作为二分类变量、45岁或55岁作为确诊年龄截点”存在明显局限性；确诊年龄仅代表风险变化趋势，即PTMC颈部CLNM风险随确诊年龄增加而明显降低；将年龄看成连续型标量而非分类变量，在相关研究结果阐述中更具有合理性，其可有效避免存活率陡然下降、截点来源不明等确诊年龄截点的局限性。Orosco等［8］与Londero等［9］均认为，确诊年龄是影响PTMC预后的重要因素之一，但与存活率密切相关的确诊年龄截点不存在。Yang等［10］与Banerjee等［11］认为，PTMC死亡风险随确诊年龄增加而增加，将确诊年龄作为连续型变量更加合理。Ganly等［5］亦同意上述观点。

　　综上所述，尽管8版TNM分期已对确诊年龄截点划分做出调整，但鉴于年龄这一指标特殊性以及此类研究与TNM分期研究目的差异性，笔者认为在PTMC颈部CLNM危险因素研究中，不可直接套用45岁或55岁年龄截点划分方式，应重视其连续型标量特性，根据年龄代表CLNM风险变化趋势并结合其他PTMC颈部CLNM高危因素，综合判定，进而为临床医师决策及判