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从遗传生物学进展认识甲状腺癌

2017-11-18 来源:中国抗癌协会甲状腺癌专委会  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:甲状腺乳头状癌占甲状腺癌的85%,通过基因测序,认为其是突变密度最低的癌的一种,包括MAPK(有丝分裂原激活蛋白激酶)通路的多种突变,其中有BRAFV600E(占60%),RAS(占15%)等,不同的基因突变甲状腺乳头状癌组织类型,临床特征不同。

  日前,一篇由James等人发表在NEJM上的综述为我们展现了从生物学、遗传学角度对甲状腺癌临床要点及进展的理解。

  分化型甲状腺癌

  1.诊断

  甲状腺乳头状癌占甲状腺癌的85%,通过基因测序,认为其是突变密度最低的癌的一种,包括MAPK(有丝分裂原激活蛋白激酶)通路的多种突变,其中有BRAFV600E(占60%),RAS(占15%)等,不同的基因突变甲状腺乳头状癌组织类型,临床特征不同。

  BRAF突变的经典型或高细胞型的甲状腺乳头状癌具有以下特点:淋巴结转移率高,术后复发高,放射碘治疗差(BRAFV600E蛋白产物抑制聚碘)。RAS突变的滤泡变异型甲状腺乳头状癌具有以下特点:血管侵犯较少转移到区域淋巴结、碘敏感。

  暴露于电离辐射是PTC的一个危险因素,因为辐射可能导致较高频率的基因融合。

  细针穿刺细胞学可以确定结节的良恶性,但是仍有20%-30%的不能确定,两种分子检查手段可以用来鉴别诊断,Afirma基因表达检测有较高的阴性预测值,癌基因和肿瘤抑制基因测序分别有较高的阳性、阴性预测值。这两种手段仍需临床评估。

  2.术后评估

  美国抗癌联合会关于分期纳入的因素有:年龄,肿瘤大小,淋巴结转移情况,是否有远处转移,这只对死亡风险有预测作用。但不能预测复发情况,最近新提出的一个指导意见更全面的反应了复发情况,其中,分子标志物显示出了重要性:单独的BRAFV600E没有预测作用,但如果同时合并有TRET(端粒酶基因)启动子突变,提示患者预后不良。

  3.放射碘治疗

  BRAF突变和FDG-PET阳性患者放射碘治疗反应效果差。通过对患者使用RAF或者MAPK激酶(MEK)抑制剂可以一定程度上恢复对碘治疗的反应。

  4.抑制治疗

  BRAF突变的PTC患者表达低水平的促甲状腺激素受体,所以尚不清楚抑制治疗是否有利于这类患者。

  5.系统化治疗

  对于存在有进展、出现相应症状、威胁重要结构、局部治疗无效的甲状腺癌转移患者,可以采取系统治疗。

  从生物学角度来讲,分化型甲状腺癌为我们提供了两种全身治疗策略:破坏肿瘤脉管系统和阻断主要致癌突变的作用。血管内皮生长因子(VEGF)的激酶抑制剂、RAF激酶抑制剂威罗菲尼都在研究中显示出了一定作用。

  低分化和未分化甲状腺癌

  低分化癌占6%,平均存活期3.2年,放射碘治疗无效。未分化癌占1%,平均存活期6个月,放射碘治疗无效,传统的化疗、放疗疗效甚微。

  其最大特性是基因突变的复杂性,这种复杂性可能也是其恶性程度较高的原因。所以对于这些患者,除手术外,应该接受紫杉烷类,或与卡铂组合或多柔比星联合的化疗。

  髓样甲状腺癌

  占3%~5%,其中75%为散发性,其余为多发性内分泌肿瘤综合症(MEN)2型的表现之一。编码酪氨酸激酶受体的RET基因突变是髓样癌中最主要的突变。MEN2型患者是否有其他内分泌肿瘤或相关异常决定于特定的RET突变,且RET突变与髓样癌的侵袭性相关。

  手术是甲状腺髓样癌的主要治疗,根据患者年龄,体格检查、颈部影像、血中降钙素水平等对疾病水平的判断选择手术方式。在患有MEN2型的家族中,建议遗传有RET突变的患儿接受预防性甲状腺切除术。发病的年龄与特定的RET突变、家族相关。降钙素水平是决定有RET患者接受手术时机的可靠指征。

  进展期和有症状患者接受系统治疗很重要。FDA批准了两种多激酶抑制剂凡德他尼和卡博替尼,在3期临床试验中与安慰剂相比显示可延长无进展生存期。但这两种药的作用机制不祥,由于对RET缺乏特异性导致其治疗窗较窄,高剂量时对其它激酶的抑制可导致毒副作用。

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