甲状腺癌规范化诊治理念更新及其意义

　　甲状腺癌规范化诊治理念更新及其意义

　　近年来我国甲状腺癌发病率呈现增高的趋势，众多临床工作者都在积极探索诊断和治疗方法的创新，寻求更符合国情的诊治体系。2009年美国甲状腺学会（ATA）指南及2012年《中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌指南》的出台，使我国甲状腺癌的诊治逐渐规范，诊治理念也随之发生变化。2014年ATA年会及将于2015年初发布的新版ATA指南，将甲状腺癌诊断方法由单纯使用超声发展为影像定位-细胞病理-分子靶标多层次早期诊断体系。

　　治疗理念也由模糊的手术指证升级为更加依赖精确的疾病分期和风险分层，使甲状腺手术、淋巴结清扫方式更加有章可循。更多的学者不仅关注于提高甲状腺癌病人存活率，减少肿瘤残留或者复发、转移等伴随症状发病风险，而且更加关心低风险甲状腺癌病人尽量保留腺体功能，避免不必要的治疗。

　　目前，甲状腺癌的发病率显著增高。其中，分化型甲状腺癌主要包括乳头状癌和滤泡癌，构成比＞90%。甲状腺癌发病率迅速增长主要归因于甲状腺乳头状癌发病率的迅速增加，尤其是癌灶直径＜1cm的甲状腺微小乳头状癌构成比迅速增加。甲状腺癌发病风险因素包括年龄、性别、放射线暴露史、家族史等。然而这种甲状腺癌疾病谱的变化，可能更多缘于颈部超声筛査的普及，使得甲状腺癌病人得以早期诊断和治疗。近年来，甲状腺癌诊治理念有很多更新。特别是2014年美国甲状腺学会（ATA）年会及将于2015年初发布的新版ATA指南（以下简称新版指南），尤其值得关注。

　　1.甲状腺癌影像定位-细胞病理-分子靶标多层次早期诊断体系

　　1.1超声检査在甲状腺癌诊断体系中不可或缺

　　以往有经验的超声医生鉴别甲状腺结节良恶性的准确率高达85%。典型的超声特征包括：显著低回声、微小钙化、边缘不规则、纵径＞横径、血供丰富、可疑淋巴结。但是目前所面临的问题是甲状腺结节影像学表现的多样化。

　　对于多种钙化形式，即结节内同时存在粗大钙化和微小钙化，与仅存在微小钙化超声特征结节恶性风险没有差异。结节内仅存在粗大钙化特征时不足以诊断甲状腺乳头状癌；超声成像表现为微囊区域内胶质晶体明亮反光，引起后方回声增强时，极易与微钙化混淆导致误诊。

　　但是，当囊实混合性结节实性成分偏于囊壁一侧并且合并微钙化特征时，提示恶性风险倍增，存在细针穿刺细胞学检査（FNA）指征；结节内血供丰富不能作为诊断甲状腺乳头状癌的独立风险因素。即使甲状腺滤泡癌中也仅有10%～22%超声表现为结节内血供丰富；甲状腺滤泡癌超声表现也有别与甲状腺乳头状癌，多为等回声或者高回声，钙化少见，形态更加饱满（横径＞纵径），同时结节边界相对规则；高达55%的良性结节与周围甲状腺实质相比也会呈现低回声，使得低回声结节恶性风险诊断缺乏特异性。

　　近年来，各种超声新技术如超声弹性成像、三维超声成像、“萤火虫”成像及超声造影等应运而生，但是单纯依靠影像学检査仍无法达到精准诊断目的。因此，细胞病理学辅助诊断即FNA技术日益受到关注。

　　1.2FNA是评估甲状腺结节最准确、最经济有效的方法

　　根据目前ATA指南，对甲状腺结节的处理意见以FNA检査结果为依据，是术前评估甲状腺结节良恶性敏感性和特异性最高的方法。但是，此项技术受传统理念的影响及医院技术条件的限制，在国内并未得到广泛开展，已开展的单位仅占21%。

　　我科自2012年逐步开展甲状腺结节FNA诊断技术，至2014年10月，对7000例甲状腺结节病人7382个甲状腺结节行FNA检査，并遵循2007年美国国家癌症研究所推出的甲状腺细胞病理学报告共识——Bethesda系统，分为6种不同恶性风险类别诊断。其中，标本无法诊断或不满意者的结节165个（2.2%），良性结节3202个（43.4%），意义不明的细胞非典型性病变或滤泡性病变的结节621个（8.4%），无滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤，可疑恶性肿瘤的结节734个（9.9%），恶性肿瘤的结节2660个（36%）。临床总结发现，对于超声可疑的结节行FNA检査，约43.4%的结节为良性，极大避免了诊断性的过度治疗。

　　2012年《中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌指南》同时推荐FNA样本洗脱液Tg检测技术，多家单位已应用于临床，主要针对诊断不清的颈部肿物以及可疑肿大淋巴结组织来源的诊断，均有明显的指导意义，诊断敏感性、特异性均较高。

　　值得关注的是，新版指南对于FNA指征有所更新细化。指出：

　　超声检査对于原发灶直径＜1cm，超声检査不合并高风险超声特征和颈部转移淋巴结时，推荐随访至＞1cm后再行FNA检査；

　　如果超声检査考虑颈部转移淋巴结来源于甲状腺癌，推荐对颈部可疑淋巴结行FNA检査及洗脱液Tg检测。

　　甲状腺滤泡癌直径＜2cm时很少发生远处转移，提示高回声结节直径至少＞2cm才考虑行FNA进一步检査。

　　但是国内存在复杂的就诊情况，很多体检发现的甲状腺微小结节病人极度担忧，因恐癌等精神负担迫切要求医疗机构立刻作出明确诊断，而进一步选择进行FNA检査。尤其部分甲状腺微小癌合并高侵袭性生物行为及早期淋巴结转移，这类病人如何精确筛选，指导手术方案，是更多医疗工作者、科研机构迫切希望通过循证医学研究解决的社会问题。

　　1.3分子诊断助力甲状腺癌全新诊治理念

　　分子诊断已经渗透到临床的各个领域，如乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、胃肠癌等，不仅引领临床诊断、预后评估进人基因分析时代，而且充分体现诊治个体化、指导靶向治疗。对于甲状腺癌，分子诊断的优势尤其体现在对FNA诊断不明确的甲状腺结节术前进一步评估恶性风险提供了可能。新版指南提出联合检测基因突变和重组（BRAF，RAS，RET/PTC，PAX8/PPARy）可进一步提高诊断敏感性。

　　对FNA诊断意义不明的细胞非典型性病变或滤泡性病变病人，诊断敏感性提高到63%～80%；

　　对FNA诊断滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤病人，18%～39%的标本至少存在一个分子靶标阳性结果，提示恶性风险87%；

　　对FNA诊断可疑恶性病人其甲状腺癌诊断阳性预计值＞95%，而当联合检测表现为全阴性时，仅28%的病人为甲状腺癌。

　　新版指南同时提出TERT启动子突变更加有效评估甲状腺癌不良预后，并且TERT启动子突变可作为分化型甲状腺癌无瘤生存（OR4.68；95%CI1.54-14.27）和死亡风险（HR10.35；95%CI2.01-53.24）的独立风险因素。尤其，当TERT启动子突变与BRAF突变共存时，与甲状腺癌高侵袭性及复发风险呈现更加明显的相关性。

　　值得注意的是，行FNA检査时，在穿刺过程中增加样本细胞量确认环节十分重要，不仅提高细胞病理学诊断率，同时确保FNA诊断不清时足以提取基因进行分子标记物检测，必要时可选择行粗针穿刺联合分子诊断进一步提高诊断率。

　　2.分化型甲状腺癌手术治疗新理念

　　分化型甲状腺癌中乳头状癌约占85%，另外12%具有滤泡组织学特征，包括经典甲状腺滤泡癌和嗜酸细胞肿瘤，低分化甲状腺癌＜3%。分化型甲状腺癌治疗基本目标是提高总体存活率和无病存活率，减少肿瘤残留或者复发以及转移等伴随症状发病风险，并且精确进行疾病分期及危险分层，指导规范化随访同时避免不必要的治疗。

　　2.1分化型甲状腺癌治疗具体目标

　　新版指南中分化型甲状腺癌治疗具体目标是：

　　完整切除甲状腺癌原发灶，以及侵袭到甲状腺被膜外的肿瘤组织和临床诊断的转移淋巴结。手术切除完整性是甲状腺癌规范化治疗体系的前提，残存的转移淋巴结是甲状腺癌残留和复发的最常见原因。

　　规范的手术是影响预后最重要的因素，尽量减少甲状腺癌进一步复发和转移扩散的风险。尽管对于部分病人，核素治疗、TSH抑制治疗和其他治疗也可能改善预后，但和手术对预后效果的影响相比只发挥辅助作用。

　　为了使术后核素治疗更加有效，消融残留或转移性病灶，初次手术行甲状腺全切除很关键。

　　精确的疾病分期和危险分层可以指导预后评估、随访计划和后续治疗，同样是甲状腺癌规范化治疗体系的基准。

　　2.2分化型甲状腺癌手术方案

　　国内指南规范了分化型甲状腺癌原发肿瘤手术治疗方式，仅有全或近全甲状腺切除术和甲状腺腺叶加峡部切除术两种，术式的选择需根据其复发危险度和病人意愿综合考虑。因此，在临床过程中，手术方式随意性仍很大。

　　新版指南对于术式的选择有了更明确的解释和界定，体现了更理性的治疗理念。

　　对于甲状腺癌直径＞4cm，合并腺外浸润（cT4期），或明显转移淋巴结（cN1期），或远处转移（cM1期）者，初始手术方案应包括甲状腺全切或近全切除术以及清除相应的癌肿侵犯组织和转移灶。

　　对于甲状腺癌直径1～4cm，不合并腺外浸润，并且术前检査不合并淋巴结转移（cN0期）病人，初始手术方案可行双侧切除（即甲状腺全或近全切除术）或单侧切除（腺叶切除术）。甲状腺腺叶切除术对于低风险的乳头状癌和滤泡癌初始治疗是足够的。

　　对于甲状腺微小癌（直径＜1cm）不合并腺外浸润，并且术前检査不合并淋巴结转移（cN0期）病人，初始手术方案应选择甲状腺腺叶切除术。

　　在反复行FNA及联合分子标记物检査均无法诊断，病人又存在甲状腺癌高危因素及恶性高风险超声特征等影像学表现时，才考虑手术行腺叶切除术而不是肿物剜除术协助诊断，而对侧腺体合并甲状腺结节时可以行双侧甲状腺全切除，但当对侧腺体结节并不考虑恶性时并不推荐行双侧甲状腺全切除。

　　2.3分化型甲状腺癌淋巴结清扫术

　　原有的指南均建议在有效保护甲状旁腺和喉返神经的情况下，对甲状腺乳头状癌病人行病灶同侧的中央区淋巴结（Ⅵ区）清扫术。对于临床诊断有明确颈侧区（主要是Ⅱ～Ⅴ区，少数Ⅰ、Ⅶ区）淋巴结转移的病人，建议行侧颈区淋巴结清扫术。对于部分明确中央区淋巴结转移比例高的病人，可考虑择区行侧颈区淋巴结清扫术。

　　新版指南进一步明确定义治疗性与预防性颈淋巴结清扫指征如下：

　　术前超声发现＞8～10mm的可疑淋巴结，FNA结果会影响手术方案时，应行可疑淋巴结FNA检査及洗脱液Tg检査。术前检査提示中央组淋巴结转移需行中央组淋巴结清扫的病人。

　　对于术前检査提示中央区淋巴结无转移（cN0期），但是甲状腺癌原发灶T3或T4期，或者术前检査提示侧颈淋巴结转移（cN1b），或者中央组淋巴结性质会影响后续治疗的病人，建议行单侧或者双侧预防性中央组淋巴结清扫。

　　对于T1或T2期甲状腺癌，无侵犯，不合并淋巴结转移（cN0期），尤其是甲状腺滤泡癌，行甲状腺全切除术即可，无需行预防性中央区淋巴结清扫术。

　　推荐行治疗性侧颈淋巴结清扫术前，行FNA检査取得淋巴结转移阳性诊断。

　　2.4术中喉返（上）神经和甲状旁腺保护

　　喉返神经和甲状旁腺的保护一直是甲状腺术中最关注的2个焦点问题，近年在相关保护技术的引领下，相关操作理念也取得了显著的发展和更新。

　　国内外专家普遍认为甲状腺术中必须肉眼识别保护喉返神经，处理甲状腺上极时能够识别喉上神经，更加有利于保证声音质量。近5年，术中喉返神经监测技术也逐渐得到国内甲状腺外科医生的广泛认可。2013年，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师专业委员会发布《甲状腺及甲状旁腺手术中神经电生理监测临床指南（中国版）》。至2014年，国内已有132家医院可实现在甲状腺术中应用神经监测技术。特别值得一提的是，在甲状腺术中监测时不仅可实时监测喉返神经，甚至喉上神经功能变化，而且可以有效发现和解读各种非肉眼可见的喉返神经损伤机制早期避免牵拉、电热、卡压等高风险操作。喉返神经保护已受到越来越多的外科医生重视，并发症明显减少。

　　传统甲状腺旁腺的保护主要依赖肉眼识别和保护。近年来，国内专家在甲状腺旁腺保护领域，享有国外医生尚无法实现的优势，即可以术中辅以纳米碳示踪技术对于旁腺负显影（甲状腺组织及周围淋巴结呈黑色显影，而甲状旁腺不显影）以利于识别和保护。在定位甲状旁腺后更加精准定位甲状旁腺血供，尤其是在清扫中央区淋巴结时，有效避免甲状旁腺血供损伤同时，也有利于中央组淋巴结切除更加彻底。部分甲状旁腺甚至位于甲状腺内，在确认的情况下，进行甲状旁腺自体移植到带状肌或者胸锁乳突肌上，可有效的避免永久性甲状旁腺功能低下。

　　3.甲状腺癌风险分层评估体系

　　甲状腺癌AJCC/UICC分期及2009年ATA指南风险分层对于甲状腺癌预后评估具有重要指导意义。新版指南更加注重淋巴结转移的范围，甲状腺癌基因突变状态，以及特殊的组织类型等对甲状腺癌风险分层的影响。

　　3.1低风险分层

　　原指南中，分化型甲状腺癌低风险分层包括腺体内甲状腺癌且不合并血管侵犯者。新版指南进一步定义包含：

　　合并少量淋巴结转移（如cN0，但是病理检査发现S5枚微小转移淋巴结，转移灶最大直径均＜0.2cm）；

　　甲状腺内的滤泡亚型甲状腺乳头状癌；

　　甲状腺内的分化型甲状腺滤泡癌合并轻微被膜或者血管侵犯；

　　甲状腺内微小乳头状癌不论BRAF突变是否阳性，都属于低风险分层。

　　3.2中风险分层

　　原指南中，分化型甲状腺癌中风险分层包括显微镜下侵及甲状腺周围软组织，侵犯血管，核素治疗时甲状腺床外仍存在摄碘病灶，高侵袭性组织类型。新版指南进一步定义包含：

　　淋巴结转移（cN1，病理检査发现＞5枚转移淋巴结，转移灶最大直径均＜3cm）；

　　BRAF突变阳性的甲状腺腺内乳头状癌（直径1～4cm）；

　　BRAF突变阳性的多灶的甲状腺微小癌合并腺外浸润。

　　3.3高风险分层

　　原指南中，分化型甲状腺癌高风险分层包含明显的腺外浸润，癌肿未完整切除，证实存在远处转移，以及术后高Tg水平提示远处转移者。新版指南特别提出：

　　合并较大淋巴结转移（任何淋巴结转移灶直径＞3cm）；

　　甲状腺滤泡癌突破被膜侵及血管均属于高风险分层。

　　国内关于甲状腺癌长期随访的研究尚十分有限，ATA指南中各项指征直接应用于我国甲状腺癌病人是否适合，是否需要等待国内循证医学依据支持，仍然期待更多的专家共识。

　　但是，不可否认，新版指南再次对国内外甲状腺癌规范化诊治理念进行了里程碑式的更新，彻底颠覆了甲状腺癌传统诊治随意性强，规范化诊治体系不完善、诊疗指征含糊、不确切等弊端。

　　更加注重超声检査联合FNA及分子诊断的甲状腺癌影像定位-细胞病理-分子靶标多层次早期诊断体系，术前更加精准的实现甲状腺风险分层，使甲状腺治疗体系中的手术策略有章可循，有理可依，有效避免肿瘤残留和复发，同时尽量为低风险病人保留腺体功能。

　　极大推进甲状腺癌规范化诊治理念更加精细化，循证医学化，甚至在中国甲状腺癌国家行业标准即将出台之际，推动我国规范化甲状腺癌诊治理念迈向“国标”化的新时代。