不容忽视的妊娠期甲状腺功能筛查 维生素D真是桥本甲状腺炎治疗秘方吗

　　不容忽视的妊娠期甲状腺功能筛查

　　甲状腺疾病是临床常见的内分泌疾病，育龄期女性尤为高发。在妊娠期，出于对代谢增加的适应，母体对甲状腺激素分泌有更多的要求，而妊娠本身导致的生殖激素水平的变化同样可能导致甲状腺功能的异常。

　　有研究指出，妊娠期甲状腺功能障碍已成为妊娠期女性第二常见的内分泌系统疾病，仅次于妊娠期糖尿病[1]。

　　妊娠期关注甲状腺功能的重要性

　　临床和亚临床甲状腺功能异常均是妊娠高危因素，可能导致流产、早产、妊高症等严重并发症。母体的甲状腺功能还与胎儿脑神经和免疫系统的发育密切相关，妊娠期甲状腺功能不全可引起胎儿的神经智力损害[2]。

　　在孕早期，甲状腺激素全部由母体提供，母体甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）能够通过胎盘到达胎儿体内；到了孕中期，胎儿甲状腺逐渐发育成熟，但大部分甲状腺激素仍由母体提供，而孕晚期甲状腺激素则主要靠胎儿自身合成，母体提供仅占 10%。

　　早在40余年前，Man和Jones就曾提出母体甲减不予治疗将导致后代智力减低，但该结果并未得到重视。直到1999年，Haddow等[3]在NEJM发表的论文指出，对于未经左旋甲状腺素（L-T4）治疗的甲减或轻度甲减妊娠妇女，其后代智商分值相比正常对照组平均降低7分。此后，妊娠期甲减或亚临床甲减越来越受到重视。

　　除此以外，妊娠期甲状腺功能异常还将影响后代的甲状腺功能。2013年，芬兰的一项前瞻性队列研究[4]表明，与甲状腺功能正常母亲所生的男孩相比，甲减母亲所生的男孩的促甲状腺激素（TSH）水平较高；甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）阳性母亲所生的女孩，其TPO-Ab的阳性率也显著高于TPO-Ab阴性母亲所生的女孩。

　　妊娠期甲状腺功能的普遍筛查

　　目前，除亚临床甲亢外的母体甲状腺功能异常均被发现可引起产科并发症和（或）胎儿的脑发育或智力障碍，故应重视对妊娠期甲状腺功能异常的筛查，并及时干预。

　　2007年，美国甲状腺协会推荐对具有高危因素的妊娠妇女实施甲状腺功能筛查的目标病例筛查（case-finding）策略，这些高危因素包括：甲状腺疾病个人史、甲状腺疾病家族史、甲状腺肿、甲状腺抗体阳性等。但这一策略正受到越来越多学者的质疑，因为采用case-finding策略进行妊娠期甲状腺功能筛查后仍会出现大量漏诊[2]。

　　最近发表于Clin Endocrinol的一项横断面研究结果显示，即便在碘充足地区，妊娠早期（平均孕8周）甲状腺功能异常的发生率也高达16.6%，其中，甲亢、亚临床甲亢的发生率分别为0.9%和0.8%，而甲减、亚临床甲减以及低甲状腺素血症的总体发生率接近15%[1]。基于此结果，作者建议对所有妊娠妇女进行甲状腺功能的普遍筛查。

　　筛查的时机及参考标准

　　有学者通过动物实验推断，妊娠12周以前是治疗妊娠亚临床甲减的时机，2012年国内的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》建议筛查的时机选择在妊娠8周以前，筛查指标选择TSH、FT4和TPO-Ab。

　　妊娠期母体的生理变化将对甲状腺功能产生影响，由此势必带来血清甲状腺指标参考值的变化，因而需要采用基于孕周建立的妊娠期特异甲状腺指标参考值。一些证据表明，相比于多数实验室采用的参考标准，孕期TSH参考值的高限应做相应降低，美国甲状腺协会指南推荐的参考值为0.1~2.5 mIU/L（孕早期），0.2~3 .0mIU/L（孕中期）及0.3~3.0 mIU/L（孕晚期）。

　　2012年我国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》推荐了国内3个单位建立的4组妊娠妇女血清TSH参考范围，但TSH测定值受检测试剂、所在地区碘营养状态等因素的影响，故建议各个地区在条件允许的情况下分别建立自己的妊娠妇女TSH参考值[2]。

　　维生素D真是桥本甲状腺炎治疗秘方吗

　　众所周知，桥本氏甲状腺炎是临床上常见的自身免疫性甲状腺炎症。这些年来，其发病率迅速增加，甚至有报道称其发病率与甲亢相近，引起了大家的关注。

　　但是桥本甲状腺炎发病的机制尚是迷雾重重。当然，多数学者还是认为其与多种因素导致的甲状腺自身免疫，例如Thl/Th2 失衡、Thl细胞活性增强有关[1]。

　　巧合的是，有研究发现维生素D在自身免疫性疾病过程中发挥着巨大作用：维生素D能够抑制Th1细胞分泌的细胞因子(IL-2,IFN-γ)，上调Th2细胞和调节性T细胞活性，从而调控Thl/Th2免疫偏移[2-6]，减少甲状腺的自身免疫反应。维生素D经肠道吸收与维生素D结合蛋白(DBP)结合后转运至肝脏被羟化为25(OH)D3，随后在肾脏加工合成1,25(OH)2D3。它与维生素D受体（VDR）结合后发挥生物学功能，而甲状腺细胞当然含有丰富的此类受体欢迎维生素D的到来。

　　在上述前提下，似乎一切都是合理的：维生素D缺乏的确与桥本氏甲状腺炎的发生存在密切的关系。自然有很多学者也想到了这一点，因此他们做了很多验证的工作，比如在Tamer等的研究中，桥本甲状腺炎患者血清维生素D水平低于健康人群的维生素D水平，桥本甲状腺炎患者维生素D缺乏率为92%，而健康人群为63%[7]。再比如，Kivity等也发现，自身免疫性甲状腺疾病患者中的维生素D缺乏率为79%，而非自身免疫性甲状腺疾病人群中维生素D的缺乏率仅为 52%[3]。

　　当然也有相当多的国内研究，如杜丽莉在统计中发现桥本氏甲状腺炎患者存在1,25(OH)2D3缺乏，提示1,25(OH)2D3在甲状腺自身免疫过程中发挥一定作用；补充维生素D具有降低甲状腺自身抗体，抑制甲状腺自身免疫反应的作用[8]。也有人发表文章称维生素D缺乏者更容易发生桥本甲状腺炎，即维生素D为桥本甲状腺炎的保护性因素（OR值为0.969，P<0.01）[9]。并且有相当多的证据都支持这个猜想。

　　正当我们都欣喜于这个结论的时候，2016年发布的一项研究引起了大家的关注，作者提出了一个问题：维生素D缺乏与桥本氏甲状腺炎真的相关？Joseph Yasmeh等人选取了两个组，分别为由甲状腺抗体诊断的桥本氏甲状腺炎和健康对照组，每组都将按性别分开比较，校正年龄及BMI变量后进行比较，发现女性患者中，高发生率的维生素D缺乏与桥本氏甲状腺炎居然并没有密切关联[10]。该研究在讨论男性患者时却依旧与之前结论相符合。

　　这对之前的观念产生了巨大的影响，当我们控制变量——性别的时候，其结果变化截然不同，尤其是女性。在桥本氏甲状腺炎的女性患者与健康女性患者都具有相对较低的维生素D缺乏率，并未表现出统计学差异，这可能与桥本氏甲状腺炎女性患者增加维生素D摄入有关。而且另外也用研究早已提出，性别是该研究中很关键的混杂变量，它直接影响了这两者之前的关系变化[3,7,11,12]。 这也引起了我们对之前结论（即维生素D缺乏与桥本氏甲状腺炎具相关性）的思考。值得注意的是，现阶段的该类型研究几乎都没有较大样本量。

　　桥本氏甲状腺炎的发生机制至今尚未明确，牵涉到基因、染色体及环境等多方面因素，且这些因素尚存争议，比如维生素D受体与桥本氏甲状腺炎发生通路具有相关性既有表示支持的证据[13,14]，也有持相反意见的证据[15]。当维生素D受体通路不能影响甲状腺炎的发生发展时，维生素D缺乏对桥本氏甲状腺炎的说法自然也就不告而破。总体看来，现在的研究尚缺乏完整性，有很多空白尚需补全。

　　可能按照最初的想法，维生素D可能成为预防和治疗桥本氏甲状腺炎的良药秘方，它的缺乏被认为可以导致桥本氏甲状腺炎的发生，甚至其它自身免疫性甲状腺炎。但随着更多研究及论证的出现，发现其作用因性别不同体现出统计差异，维生素D的“良方”身份也得到质疑，当然更多的研究还在继续，数据也将不断的更新，我们相信未来对这一领域的了解能比现在更清楚。

　　如果您有任何健康方面的疑问请添加微信公众号：健客健康咨询，健客健康咨询为各位朋友提供全面专业的疾病咨询和健康资讯，健客健康咨询真诚为您服务。健康宗旨：让每一个人更健康。