妊娠期抗甲状腺药物的副作用 自身免疫性甲状腺病免疫防治新策略

　　妊娠期抗甲状腺药物的副作用

　　妊娠期抗甲状腺药物（ATDs）的副作用、尤其是引发后代先天缺陷的风险引人关注。近年来丹麦学者Andersen SL和Laurberg P等围绕此专题，开展了一系列研究。

　　2014年，他们发表在欧洲内分泌杂志（Eur J ENdocrinol）和甲状腺杂志（Thyroid）上的研究显示：ATDs相关的先天缺陷发生于2-3%的有妊娠初期ATDs暴露史的新生儿；发生的先天缺陷中，甲巯咪唑（MMI）和MMI前体药物卡比马唑（CMZ）相关所占比例较大，且程度较为严重。MMI/CMZ应用导致后代先天缺陷的危险时期在孕6-10周；如果妇女在孕6周前停服MMI和CMZ，后代发生先天缺陷的风险可降至最低程度。同时，来自丹麦全国登记调查也发现，妊娠初期丙硫氧嘧啶（PTU）治疗也可引起后代发育缺陷，尽管明显轻于MMI/CMZ暴露所致畸形，但是多数仍需接受手术治疗。

　　他们还注意到，149名甲亢孕妇在早孕期间常规从口服MMI/CMZ转换为PTU治疗，但其中仍有13名儿童（8.7%）发生了先天缺陷，显示这种药物更换未能完全预防先天缺陷的发生。因此，他们提出：如妇女能在孕5周末之前终止ATD治疗（而非仅仅更换药物种类），才可能几乎完全消除其后代出现ATDs相关先天缺陷的风险。

　　2016年初，该研究团队又在 J Clin Endocrinol Metab 发表了丹麦大样本调查结果。研究纳入了1973–2008年间在丹麦经过注册的新生儿母亲（n = 2 299 952），找出她们中在1995-2010年间应用过ATDs者。结局事件为发生粒细胞减少症、肝功能衰竭和/或后代先天缺陷。为了评估妊娠期间ATDs副作用的发生率，1996-2008年间所有新生儿母亲（n = 830 680）均被纳入亚组分析。

　　调查结果显示：在被调查的人群中，28 998 人接受了ATDs治疗（2115例妊娠），其中45例（1例妊娠）发生粒细胞减少症，10例发生肝功能衰竭（1例妊娠）。这相当于每10年中，每5百万人中就有41人发生粒细胞缺乏症和11人发生肝功能衰竭 [粒细胞减少症：ATDs应用者中占0.16%（MMI: 0.11%，PTU: 0.27%， P = 0.02）；肝功能衰竭：ATDs应用者中占0.03%（MMI: 0.03%，PTU: 0.05%，P = 0.4）]。

　　大部分患者（83%）ATDs治疗的副作用发生于治疗后的前3个月内。有25%的患者发生于ATDs治疗复发甲状腺功能亢进症期间。妊娠期应用ATDs可能使3.4%的新生儿发生先天缺陷（每10年、每5百万人中有44人发生先天缺陷）。妊娠期间ATD治疗导致的先天缺陷发生率要比此期间内粒细胞减少症和肝功能衰竭的发生率高75倍。

　　自身免疫性甲状腺病免疫防治新策略

　　在 2016 年 6 月 4 日中国西安举行的第五届西部甲状腺论坛上，施秉银教授作了题为《自身免疫性甲状腺病免疫防治新策略》的学术报告，分享了最新的防治策略和实验室研究结果。

　　甲亢（Graves 病）是一种自身免疫性疾病。甲亢病人体里有一种 TSH 受体的抗体，它与 TSH 受体结合，能刺激甲状腺组织增生，功能亢进，引起甲亢。报告指出了通过对 TSH 受体的研究，建立甲亢模型对于甲亢治疗领域发展的重要性。将 TSH 受体打到动物体内，可继发动物产生抗 TSH 受体抗体，与 TSH 受体结合后就可引起甲亢。施教授团队通过对实验优化，目前诱导的模型成果率几乎可达 100%，其中大部分动物 T4 水平升高，且能出现非常经典的甲亢病理学改变。

　　甲亢能否通过免疫耐受进行预防？在诱导模型成功的基础上，施教授团队用小鼠研究了甲亢的预防。通过对新生小鼠进行腹腔注射，肌肉注射以及高中低剂量试验的研究，发现两组高剂量的动物体内抗体呈阴性，T4 水平几乎完全在正常范围。第一次证明了甲亢有可能通过免疫耐受进行预防。

　　成功在小鼠身上完成模型诱导和免疫预防的研究后，施教授团队第一次成功在猴子身上诱导了甲亢模型。目前，对猴子的免疫预防研究正在进行中，预计今年年底可出结果。且在实验中意外发现有几只猴子出现了眼病现象，可能有望成功诱导出眼病模型。

　　另外，针对男性和女性甲亢发病的差异，施教授分享了关于雄激素作用的想法与研究。动物模型给予雄激素治疗后，自身抗体减少，T4 水平下降，提示在男女性甲亢发病的差异方面，雄激素的作用可能比雌激素更大。

　　最后，施教授指出，最近几年，自身免疫性疾病的治疗发生了较大的变化。如一些生物制剂的临床应用对预后产生了较大的影响。在自身免疫性难治性疾病的治疗，炎症或自身免疫反应的效应分子靶点针对性更强。另外一个重要的进展是对 TSH 受体与抗体阻断的研究，目前临床上已经有分子在进行临床试验，但仍需要进一步证实。

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