变幻的甲状腺功能：在甲亢与甲减之间 结节性甲状腺肿需要细针穿刺吗

　　变幻的甲状腺功能：在甲亢与甲减之间

　　甲状腺功能检查是临床诊断甲亢、甲减等疾病的重要依据，通常包括 5 项指标：游离T3 （FT3）、游离T4（FT4）、促甲状腺素（TSH）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TGAb）。

　　作为临床检测指标，出现一定的波动极为正常。那么，是否存在甲状腺功能指标较长时间内在甲亢和甲减两种截然不同的疾病状态下波动的状况呢？

　　一例“奇特”的病例

　　比利时布鲁塞尔自由大学Felicia Baleanu等[1]报道了如下病例：

　　一例34岁卢旺达女性因拟行射频消融治疗房颤入院，入院检查发现甲减。检查结果显示：TSH 为68.67 mU/L （正常值 0.3-4 mU/L）, 游离 T4为 0.5 ng/dl （正常值 0.8-1.2 ng/dl），甲状腺过氧化物酶抗体＞13,000 UI/mL。诊断为桥本甲状腺炎，给予左旋甲状腺素50 μg/d治疗。

　　一个月后，检查结果“奇妙”地呈甲亢表现：TSH 0.06 mU/L，FT4 2 ng/ml，FT3  6.9 pg/mL （正常值2.1-4.0 pg/mL），遂停用左旋甲状腺素。一月后仍呈甲亢状态，但 TSH不可检出，FT4 1.8 ng/mL，FT3 7pg/mL，促甲状腺素受体自身抗体（TRAb）>40 U/L （正常值<1.5 U/L），并伴有心动过速、震颤、怕热、出汗过多、焦虑等典型的甲亢症状，患者开始服用甲巯咪唑  10g/d治疗。

　　甲亢治疗1个月后，患者甲状腺检查结果再次呈甲减表现：TSH  5.83 mU/L，FT4 0.6ng/dL，并有疲劳、记忆受损、皮肤干燥、头发脱落等不适，遂停用甲巯咪唑。

　　在此后的半年间，患者持续交替出现甲减和甲亢，交替服用小剂量的左旋甲状腺素或甲巯咪唑。患者在TSH为19.21 mU/L 时，未遵医嘱停用甲巯咪唑， 4周后出现严重甲减，当时TSH高达75.66 mU/L，FT4  0.3 ng/dL。遂立即停用甲巯咪唑，改为应用左旋甲状腺素（25μg/d）。1周后再次检查，TSH降至4.9 mU/L ，F T4 0.7 ng/dL。

　　由于准备怀孕，患者接受了甲状腺全切术，术后给予左旋甲状腺素。术后病理提示为慢性淋巴细胞性甲状腺肿。术后4个月，患者怀孕，在服用200μg/d左旋甲状腺片情况下甲状腺功能稳定，TRAb水平降至6.8U/L，孕6-9月时几乎降至正常，为1.9U/L（图）[1]。

　　探明原因，知其然并知其所以然

　　为什么该患者会出现如此罕见的甲减和甲亢交替现象？Felicia Baleanu研究团队指出，这可能与该患者的TRAb阳性有关。

　　TRAb是一种甲状腺的自身抗体，其生理学作用可表现为甲状腺刺激性抗体(TSAb)和甲状腺阻断性抗体(TBAb)两种模式，分别可诱导出现甲亢或甲减，这就解释了为什么体内存在这两类抗体的患者可以从甲减到甲亢交替出现[2,3]。

　　在这例患者中，引起研究者关注并怀疑诊断的初始特征是，患者接受小剂量LT4治疗甲减不久，即出现了快速发展的明显的甲亢。此后的半年多时间中，患者在甲亢和甲减之间摇摆不定， 期间从未出现甲状腺功能正常时期，进一步证实了研究者的猜想。

　　TRAb在刺激性和阻断性两种抗体活性间摇摆这一现象目前尚无合理解释，基于该例患者的情况，可能是左旋甲状腺素治疗倾向于产生刺激性抗体导致甲亢，而甲巯咪唑则抑制刺激性抗体的产生，因此倾向于产生阻断性抗体而诱发甲减。

　　Felicia Baleanu等认为，治疗这种交替转变的状态比较棘手，甲状腺全切手术可使患者状况获得稳定。

　　由此推彼，临床上应该重视此类病症

　　事实上，甲状腺功能在甲亢和甲减间摇摆不定的状况虽然罕见，但并非首次报道。

　　以色列学者Z. Kralem等[4]和美国德雷克塞尔大学医学院WuQiang Fan等[5]分别于1994年和2014年报道了类似病例。患者初始表现均为甲减，甲状腺素替代治疗后因出现甲亢，在甲亢药物治疗期间再次出现甲减。病程中甲减和甲亢交替出现，甲状腺功能始终未能正常。两例患者后来均采用放射性碘治疗，术后应用甲状腺素替代治疗恢复正常。治疗药物诱发的TRAb在刺激性抗体和阻断性抗体活性间的转换被作者认为是导致这一病症的主因。

　　2012年两位日本学者[3]发表了一项关于TRAb活性变换的大宗病例报道，包括34例TRAb呈TSH阻断性活性的甲减患者，和98例TRAb呈刺激性活性的表现为Graves病的甲亢患者。作者详细描述了TRAb在不同病例组中活性变化的情况，这些病例最终呈甲亢或甲减表现，结局不一。有少数病例最终TRAb消失，患者恢复正常。

　　另外，甲亢和甲减交替的状况并不仅见于成人。2011年Revi P. Mathew等[6]报道了2例儿童病例，一例5.25岁女童以自体免疫性甲减为初始表现，另一8岁女童则以甲亢为主要表现，在药物治疗过程中均出现了甲亢和甲减交替的征象，其原因均与体内TRAb活性的转换相关。此后两例患儿均接受了甲状腺全切手术和术后的替代治疗，恢复良好。

　　2010年澳大利亚H.A. TRAN[7]报道一例接受干扰素（IFN）治疗的53岁男性丙肝患者在疗程中出现甲亢和甲减交替的现象。事实上，甲状腺疾病是慢性丙型肝炎合并症中最常见的内分泌疾病，该患者为HCV 基因1型患者，合并有急性甲状腺炎。抗病毒方案为利巴韦林和IFN- α2b联合治疗48周，治疗期间出现IFN诱导下的甲状腺疾病双向表现，但抗病毒治疗结束后患者最终呈接近Graves病的甲亢表现。

　　小结：

　　甲亢和甲减交替出现的临床征象还存在很多待研究之处，但可以明确的是，免疫机制在其中发挥了微妙而重要的作用。因此，临床医生要考虑到TRAb刺激和阻断性抗体的双重活性，应对甲状腺功能检查结果加以警惕，注意甲状腺功能摇摆的情况。

　　结节性甲状腺肿需要细针穿刺吗

　　结节性甲状腺肿（MNG）是临床常见的甲状腺疾病，由于机体内甲状腺激素相对不足，垂体促甲状腺激素（TSH）分泌增多，致使甲状腺反复增生最终形成结节。临床表现包括甲状腺肿大和颈前区不适，结节较大时可引起一些压迫症状，如喘憋感或吞咽梗阻感。

　　MNG的恶性率

　　相比于孤立性甲状腺结节，MNG多数为良性病变，但亦存在一部分恶性病例。关于MNG的恶性率，不同学者报道的数字各不相同。

　　Iqbal等[1]对因多发或单发性甲状腺结节而接受手术的患者进行了分析，结果发现397例多发性甲状腺肿患者中仅有1例最终病理证实为甲状腺乳头状癌。而Koutelidakis等[2]进行的一项关于甲状腺全切术后意外甲状腺癌（ITC）发生率的研究发现，在211例结节性甲状腺肿患者中，ITC发生率达到10.4%。

　　Qureshi等[3]亦对此进行了回顾性研究，在收集的624份甲状腺切除标本中，有475份（76.1%）为MNG。在对标本的病理类型进行分析后，有29例（4.6%）肿瘤性病变与MNG有关，包括滤泡状腺瘤、滤泡性乳头状癌（FVPC）和潜在恶性的高分化肿瘤（WDT-UMP），作者认为，长期存在的MNG是甲状腺癌的危险因素。

　　MNG术前是否需要细针穿刺？

　　手术切除是治疗MNG的有效方法，ATA指南推荐的术式包括结节切除术、甲状腺次全切除术、近全切除术、甲状腺全切术等[4]。但鉴于MNG存在恶性可能，由此导致一个疑问，即MNG术前是否需要通过细针穿刺抽吸活检（FNA）进行定性分析，并据此制定手术切除方案。

　　FNA被视为术前评估甲状腺结节良恶性最有价值的方法之一，避免了许多不必要的手术，受到ATA、AACE等众多指南[5]的推荐。但有学者认为，对于伴压迫症状的MNG患者，FNA并不能带来额外获益，因为无论其结节是否发生恶变，通常都需要手术治疗，而指南中关于此类患者术前是否需要进行FNA并没有给出具体建议。

　　最近，美国的Manuel等[6]开展了一项研究，旨在评估伴压迫症状的 MNG进行术前FNA是否对其手术方式、甲状腺癌复发和再次手术产生影响。其结果表明，对于伴压迫症状的MNG，术前FNA并不影响其手术方式、短期预后和再次手术率，故研究者认为对这类患者无需在术前进行FNA。

　　临床启示

　　值得注意的是，Manual研究中纳入的80例伴压迫症状的MNG患者，有32例经术后病理确诊为甲状腺癌（直径>1cm）。如此高的恶性率可能与MNG的长期、持续存在有关，因为压迫症状的产生通常需要经过较长的病程发展。

　　Manual的发现为临床实践提供了启示，但鉴于该研究为单中心回顾性研究，且其研究仅纳入了伴压迫症状的MNG患者，关于MNG患者术前是否需要进行FNA，可能还需要通过进一步的多中心、前瞻性、随机对照临床试验来进行探索。

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