甲状腺微小乳头状癌过度治疗与不足 甲状腺微小癌诊治焦点及争议

　　甲状腺微小乳头状癌过度治疗与不足

　　近年来，关于甲状腺微小乳头状癌（PTMC）的诊治争议越来越大，对其治疗不足和过度治疗在临床中同时存在。治疗不足包括：应手术者未行手术；首选消融治疗；违背“两个至少”的原则；对侧侧区有淋巴结转移病例仅行患侧腺叶+峡部切除术及患侧中央区+颈侧区淋巴结清扫；合并对侧叶结节的 PTMC 仅行腺叶切除；术后不评估、不随访、不行恰当的促甲状腺激素（TSH）抑制治疗。而过度治疗则包括：对肿瘤直径<5 mm，对侧腺叶无结节、无颈淋巴结转移、甲状腺外浸润等，以及其他甲状腺癌高危因素的病例行全甲状腺切除术+单或双侧中央区淋巴结清扫；因良性病变已行腺叶+峡部切除术，术后病理检查发现 PTMC（意外癌），无中央区淋巴结转移依据而再行中央区淋巴结清扫；对肿瘤直径<5 mm 的 PTMC 病人于妊娠早、晚期手术；行过度的 TSH 抑制治疗及随访周期<3 个月等。鉴于此，临床应正确认识 PTMC，依据现有科学水平进行正确评估，依据手术的安全性、病人意愿及医疗资源等因素综合判断，制定合理的诊疗方案。

　　关键词

　　甲状腺微小乳头状癌；过度治疗；治疗不足

　　近年来，关于甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）诊断和治疗的争议是甲状腺外科最热门话题之一。争议的主要焦点是对 PTMC 是否存在过度诊断及治疗。本文通过分析 PTMC 的生物学行为、治疗现状、病人心理及医疗资源等因素，探讨对 PTMC 诊治中的过度与不足。

　　1须明确的几个关键问题

　　1.1 PTMC 不等于早期癌

　　PTMC 是指肿瘤直径≤1 cm 的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）。绝不能认为 PTMC 是早期癌，其生物学行为与 PTC 一致，同样有局部甲状腺外浸润、颈淋巴结转移及全身转移等特征。PTMC 通过术后病理学检查诊断分期为 T3、T4 的比例可分别达 20.7%和 7.2%，中央区淋巴结转移（N1a）和颈侧区淋巴结转移（N1b）发生率可分别达 82.0% 和 21.2%，远处转移发生率为 3.0%，10 年复发率为 7.3%，10 年病死率为 1.0%。

　　1.2 癌症的发展规律

　　癌症的发生一定是从癌细胞开始，癌灶一定是从小到大生长，绝对不可能一开始就是大的（晚期）癌灶。故中晚期 PTC 一定是从 PTMC 进展而来。

　　1.3 PTC 去分化特性

　　尽管大多数 PTC 比较惰性，生长缓慢，但其除了可以浸润局部重要组织（T3、T4）外，更严重的是可去分化变为预后极差的甲状腺低分化癌和（或）未分化癌，p53 基因突变在该过程中具有关键作用，约 80.0%的甲状腺未分化癌是由分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）去分化而来。近年来，临床观察发现，DTC 去分化具有年轻化的趋势。

　　1.4 长期观察随访

　　对于 PTMC 的持续高度关注发生在最近 10 年，尤其是近两年，对 PTMC 是否存在过度诊断和治疗的争议几乎达到白热化程度。如果仅凭 10 年或 20 年的观察结果来判断 PTMC 的结局，并不科学。根据 PTC 的生物学特性，对其结局指标的关注至少须为 30～40 年甚至更长的时间，方可得出相对客观的结论。

　　1.5 PTMC 预后判断指标

　　虽然目前对 PTMC 的诊断已达到较高的临床水平，但目前国内外尚无法精准地判断 PTMC 的预后。甲状腺癌 BRAFV600E 突变是近年来研究最广泛、最深入的生物学指标之一，但多数研究认为，其对 PTMC 的预后判断无明显效果。此外，TERT 基因突变的研究也取得了明显的进展，但其还未能在临床上推广。

　　1.6 病人心理压力

　　在制定 PTMC 的治疗及随访方案时，除了关注肿瘤对身体造成的影响外，还应关注肿瘤对病人心理、生活质量的影响。带瘤存活对于每位病人均是巨大的心理挑战，故绝大多数 PTMC 病人都毫不犹豫地选择手术治疗。部分选择观察的病人在一段时间后也最终要求手术治疗。选择观察及长期等待手术的病人大多表现为焦虑、失眠、易怒、情绪不稳，工作效率明显下降，与家人及同事的关系恶化等，生活质量明显下降。对此类 PTMC 病人，手术治疗的意义可能更多的是减轻心理压力。

　　1.7 肿瘤防治原则

　　肿瘤防治原则是：早发现、早诊断、早治疗。PTMC 具有恶性肿瘤的共同特点，所以同样须遵守肿瘤防治原则。其实，前列腺癌与 PTMC 无论是发病率还是预后均惊人的相似，却很少有关于其过度诊断和治疗的报道。

　　1.8 卫生经济学评估

　　早期肿瘤的诊治所花费的医疗成本及消耗的医疗资源明显低于中晚期肿瘤。早期治疗不仅疗效好，而且治疗风险低、并发症少。尽管 PTMC 是 PTC 发病率增高的主要因素之一，但其他各期 PTC 的发病率亦在增加，故其病死率并未明显降低。

　　1.9 国内外PTC治疗的差距

　　美国 SEER 数据库资料显示，2003-2009 年手术治疗的 DTC 病人的5年存活率为 98.2%，而我国 1999-2007 年甲状腺癌病人的 5 年（随访时间截至2010 年）相对存活率为 67.5%。如此巨大的差距反映出 PTC 治疗的必要性。要提高 PTC 病人的存活率，尤其是长期存活率，必须坚持肿瘤防治基本原则及规范化治疗，而对 PTMC 的规范化诊治是重中之重，也是最佳的、最有效的捷径。

　　通过上述几点可看出，对大多数 PTMC 病人不仅应手术治疗，而且应提倡手术治疗的规范化。而我国目前确实存在对 PTMC 治疗不足及过度的现象，下面对其进行具体分析。

　　2治疗不足

　　2.1 消融治疗

　　近年来，国内部分医院错误地使用甲状腺结节消融治疗，不仅对良性结节进行消融治疗，对恶性结节也行消融治疗；不仅对有细胞学检查依据的行消融治疗，对没有细胞学检查依据的也行消融治疗。对恶性结节消融治疗的后果是可能残留癌组织，更重要是不能规范地处理中央区淋巴结，由于消融后的局部粘连，大大增加以后手术治疗的风险。因此，规范我国甲状腺结节的消融治疗迫在眉睫。

　　2.2 违背“两个至少”的原则

　　2012 年我国发布的《甲状腺结节及分化性甲状腺癌诊治指南》（以下简称我国指南）中对于 PTMC 手术方案明确指出，应遵循“两个至少”的原则：至少行患侧腺叶+峡部切除；至少行患侧中央区淋巴结清扫。这是通过有效减少再次手术来降低手术并发症发生率，提高病人生活质量的最好方法。甲状腺手术的主要风险在中央区，故应大力提倡“争取一次性彻底解决中央区（甲状腺及中央区淋巴结）的问题，最好不超过两次”的原则。

　　其主要理由为：首先，再次手术的严重并发症发生率明显高于初次手术；其次，中央区淋巴结转移发生率较高，如果不常规清扫患侧中央区淋巴结，则再次手术风险将明显增加；此外，专科医师初次行中央区淋巴结清扫不增加手术风险。

　　2.3 对侧区有明显淋巴结转移病人仅行患侧腺叶+峡部切除术及患侧中央区+颈侧区淋巴结清扫

　　PTMC 的颈侧区淋巴结转移发生率可达 21.2%，即使对于 cN0 PTMC 病人，也不可完全忽视侧区淋巴结转移的可能性，尤其是肿瘤位于腺叶上份的病例。如颈侧区淋巴结有明显转移，则对侧中央区淋巴结转移的可能性较高，故须清扫，且术后应行碘 131 治疗，而其先决条件是行全甲状腺切除术。因此，仅行患侧腺叶+峡部切除术属于治疗不足，还须再次手术。

　　甲状腺微小癌诊治焦点及争议

　　随着临床甲状腺微小癌检出率越来越高，临床须对其进行规范化诊治。对明确诊断的甲状腺微小癌应按甲状腺癌进行规范化治疗。应严格掌握甲状腺微小癌非手术治疗指征。行腔镜手术治疗甲状腺微小癌，术前须认真分析病史，掌握手术指征，严格执行无瘤概念。同时，也应该认真学习国外诊治甲状腺微小癌的先进经验，进一步提高我国对该病的诊疗水平。

　　关键词

　　甲状腺微小癌；过度诊断；规范化治疗

　　1988 年，世界卫生组织（WHO）在关于甲状腺癌组织学分类标准中将病灶最大径≤1 cm 的甲状腺癌定义为甲状腺微小癌（thyroid microcarcinoma，TMC）。据报道，在美国1988-1989 年TMC 占全部甲状腺乳头状癌仅25.0%，随着健康体检的普及和检查及诊断技术的进步，2008-2009年该比例已升至39.0%。TMC 的规范化诊治已成为临床重点关注问题。本文就其临床诊治中存在的焦点及争议问题进行阐述。

　　1 过度诊断及治疗

　　TMC 体积小，发病隐匿，大多无临床症状，病情发展缓慢，常与其他甲状腺疾病合并存在，可长期处于一种无进展的亚临床状态，甚至可伴随终身而无临床表现。但也有部分TMC 病人出现气管、喉返神经侵犯，颈侧区淋巴结大范围转移甚至远处转移。目前，临床诊治的难点是无法在众多的TMC 中区分亚临床型与临床型。因此，在国内当前的医疗环境下，绝大多数采取外科手术进行治疗。这导致部分病人存在过度诊断及治疗。

　　Ito等最早提示了对低危的TMC 病人采取非手术的长期观察，其排除条件是：（1）淋巴结转移。（2）远处转移。（3）有腺外侵犯症状，如声带麻痹。（4）细针穿刺细胞学检查呈恶性程度较高。（5）随访期间出现疾病进展（如肿块直径增大>3 mm）或出现异常肿大淋巴结。（6）肿瘤位于甲状腺背侧者。其进行的另一项研究中随访1235 例TMC 病人，随访时间为60（18～227）个月，超声检查结果显示，随访5年和10 年时肿瘤直径增大>3 mm 者所占比例分别为5.0%和8.0%，淋巴结异常发生率分别为1.7%和3.8%。

　　同时，还观察到，年龄<40 岁病人中出现临床进展者占8.9% ，而年龄>60 岁病人中仅为1.6%。在1235 例病人中191 例行手术治疗，随访75（1～246）个月，仅1 例病人出现肿瘤复发。Sugitani等采用同样方法研究230 例无症状TMC 病人，仅7.0%病人出现肿瘤增大，1.0%发生淋巴结转移，术后随访5（1～12）年，无一例复发。

　　笔者认为，对上述研究结果须谨慎地采用。目前，国内外文献均报道BRAFV600E突变可作为肿瘤侵袭性的标记物，故可在细针穿刺细胞学检查时联合检测BRAFV600E；同时，建议国内有关学术组织制定统一的病人知情同意书，采用国内可行的观察方法对部分低危TMC 病人行非手术观察，取得经验后，再进行推广。

　　2 TMC 规范化治疗

　　TMC 的治疗以外科手术为主，其治疗原则与甲状腺癌一致。病灶位于一侧时行单侧腺叶+峡部切除术；病灶位于两侧则行全甲状腺切除术；病灶位于峡部行扩大的峡部切除术。

　　笔者认为，一侧腺叶发生多病灶病变时可行一侧腺叶切除术。关于中央区淋巴结清扫，国内指南建议在有效保护喉返神经与甲状旁腺的基础上，常规清扫Ⅵ区淋巴结。美国甲状腺协会（ATA）2015 年版指南仍提出对T1、T2 不行预防性中央区淋巴结清扫，认为预防性中央区淋巴结清扫并不改善存活率，但手术并发症发生率明显升高。

　　ATA 指南制定组成员在与笔者讨论时表示，因该指南是服务于全美各医疗机构，而美国甲状腺肿瘤手术绝大多数是在基层医院实施，手术技术熟练程度较低，故术后喉返神经损伤及甲状旁腺功能减退发生率很高。我国也存在这种现象。

　　目前，美国部分大型医院也在临床实施预防性中央区淋巴结清扫，其中央区淋巴结转移发生率与国内资料相仿。因此，须加大对基层医院甲状腺外科医师的培养，鼓励其进行专科进修，提高技术水平，更规范地治疗TMC。对颈侧区淋巴结转移（cN1）的病人应常规行颈淋巴结清扫，而对颈淋巴结阴性（cN0）者不行预防性颈淋巴结清扫。

　　由于TMC 病灶体积小、进展缓慢，所以各类新的治疗方法层出不穷，如无水酒精注射、经皮射频消融等。国内指南明确指出，不支持对恶性甲状腺肿瘤行非手术治疗。针对国内越来越多的采用非手术局部治疗现象，临床医师须保持清醒的思考。国内外采用无水酒精注射或射频消融治疗的病例均为个案报告，至今无手术复发率、存活率的文献报道。由于这些非手术局部治疗方法无法处理中央区淋巴结转移，这势必将导致局部复发率升高。临床医师须非常谨慎、科学、合理地使用这些治疗手段。

　　腔镜手术治疗TMC 已在全国较大医院全面开展。腔镜手术可分为腔镜辅助手术（Miccoli 术式）与完全腔镜手术。在保证根治的前提下开展微创美容手术完全符合当前社会需求。但是，如何达到与开放手术一样的疗效，仍存在不少问题亟待解决。

　　笔者认为，可采用Miccoli 术式行甲状腺腺叶切除术+中央区淋巴结清扫，但如果实施颈侧区淋巴结清扫，首先须有扎实的头颈局部解剖基础，其次要有丰富的开放颈淋巴结清扫的临床经验，由于切口小、操作不便、耗时费力，且术后留有瘢痕，故建议术者慎重对待。

　　对于完全腔镜手术治疗TMC，笔者认为，须严格掌握手术指征，术前充分知晓中央区及颈侧区是否存在淋巴结转移，如有转移，须了解转移的淋巴结是否外侵。

　　鉴于目前完全腔镜手术器械的限制，对部分病人行中央区淋巴结清扫存在障碍，对已有外侵而须切除的淋巴结无法像开放手术一样精细地保留喉返神经及气管壁，对须行颈侧区淋巴结清扫的病人，实施完全腔镜手术可能导致肿瘤残留，而对病人造成不必要的伤害。

　　笔者在临床中曾遇见多例此类病人。如果不重视手术指征，不经认真培训而盲目地进行腔镜甲状腺手术，且术中没有“无瘤”概念，那么，不但损害病人，同时也伤害了腔镜甲状腺外科多年来所积累的声誉。

　　3 影响预后的几个因素

　　除年龄和性别外，肿瘤大小、有无包膜外侵犯及多灶病变也是影响预后的几个因素。

　　3.1 肿瘤大小

　　TMC 的大小是否为影响预后的因素至今仍有争议。但有研究将微小癌最大径0.5～1.0 cm 与<0.5 cm 病人分组比较，结果发现，前者淋巴结转移发生率为59.0%，而后者为13.0%；前者甲状腺包膜外侵犯发生率为10.0% ，而后者仅为3.0%。虽然单因素分析中肿瘤最大径≥0.5 cm 的病人术后易复发，但多因素分析结果显示肿瘤大小并非独立影响预后因素。

　　3.2 包膜外侵犯

　　包膜外侵犯是影响甲状腺癌预后的重要危险因素之一。TMC 中包膜外侵犯占2.0%～21.0%。根据外侵的程度，按TNM 分期应属T3、T4a 或T4b，应根据分期进行积极治疗。

　　3.3 多灶病变

　　多灶病变往往会增加对侧腺叶发生病变的风险，也可能增加区域淋巴结转移发生率，故对多灶TMC 病人的随访中须关注对侧腺叶与颈侧区淋巴结复发的危险。

　　TMC 检出率越来越高，但其复发率、病死率较低，这使其诊治存在较多争议。为了最大限度地治愈病人，同时给病人最好的存活质量，临床有必要强调TMC 的规范化诊治，以提高我国TMC 临床诊疗水平。

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