桥本氏甲状腺炎与乳头状甲状腺癌有关吗 各类甲状腺炎的鉴别诊断

　　桥本氏甲状腺炎与乳头状甲状腺癌有关吗

　　桥本氏甲状腺炎（HT）是人类甲状腺功能减退病因中最常见的自身免疫性疾病。HT以T、B淋巴细胞浸润甲状腺腺体的细胞免疫为特点，同时也伴有生成特异性抗体的体液免疫。

　　HT与乳头状甲状腺癌（PTC）的同时出现提示着两种疾病之间可能存在免疫学关联。

　　德国杜塞尔多夫大学医学系内分泌病学的两位研究者就导致同时发生HT和PTC的潜在机制作一综述，文章最近发表在Cell出版社Trends Endocrinol Metab杂志上。

　　目前几个悬而未决的问题：

　　1、甲状腺恶性肿瘤是否无视免疫应答而发生？

　　2、自身免疫性甲状腺炎的发生是否源于抗肿瘤免疫应答？

　　3、自身免疫性甲状腺疾病的发生是否因为已然存在的抗肿瘤免疫应答？

　　4、甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白：两者是否同时是桥本氏甲状腺炎和乳头状甲状腺癌体液和细胞免疫应答的靶抗原？

　　5、桥本氏甲状腺炎与乳头状甲状腺癌：是机体免疫的两个方面吗？

　　甲状腺是最容易受到自身免疫攻击的器官，且桥本氏甲状腺炎（HT）是最常见的甲状腺自身免疫性疾病。全世界HT的年发病率达0.3-1.5例/1000人。

　　HT发病机制的关键因素是对甲状腺腺体的免疫耐受下降。在如碘摄入等的环境因素和其他因素的首次刺激下，早先的对甲状腺耐受的免疫细胞被激活，从而失去对甲状腺的耐受。随后白细胞浸润甲状腺组织，促进自身免疫应答的发展。

　　事实上，HT被定义为一种具有破坏性的组织特异性自身免疫疾病，伴有抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）。

　　结果是HT常常导致甲状腺功能减低，表现为甲状腺激素（三碘甲状腺氨酸（T3）和甲状腺素（T4））的缺乏和促甲状腺激素（TSH）水平的升高。

　　因TSH可诱导甲状腺细胞的增生，所以升高的TSH可能潜在增加甲状腺癌的风险。已有研究证实乳头状甲状腺癌（PTC）与血清TSH水平之间存在关联。使用左旋甲状腺素降低TSH水平可以降低临床可检出的PTC。

　　分化型甲状腺癌是一种最常见侵犯甲状腺的内分泌肿瘤，PTC又是其中最常见的一种。分化型甲状腺癌约占所有甲状腺癌的90%，常是惰性的，预后佳（10年生存率超过90%），除非发生转移或者不能使用放射性碘疗法或手术治疗。

　　在过去的30年间分化型甲状腺癌的发生率从1973年的3.6/100000人年到2010年的12.2/100000。导致发病率增加的原因可能多样，尚未完全明确，其中一个解释是诊断手段敏感性提升后使得偶然发现的微腺瘤增多。

　　关于HT和PTC之间关联性的讨论已经持续了很长一段时间，同时存在对立的证据。PTC常常发生于患有自身免疫性甲状腺炎的患者中，由此提出问题：免疫应答下甲状腺组织是如何发生恶变的？

　　本文中我们综述了近来增进对HT的细胞和体液免疫机制理解的研究，特别强调了自身免疫疾病和甲状腺癌之间的免疫学关联。

　　桥本氏甲状腺炎的靶抗原及自身免疫应答

　　数十年来，研究者已经认同存在一些甲状腺特异性分子能够被自身免疫细胞识别。

　　1995年，Sugihara和同时描述了在自身免疫性甲状腺炎（AIT）的患者存在甲状腺上皮细胞反应性CD8+T细胞，并且提供证据显示MHC-I限制性T细胞的活化。这些细胞还存在特异性，TPO和Tg是关键的自身抗原。

　　TPO是甲状腺激素合成的关键酶。它与双重氧化酶-1（DUOX-1）、窖蛋白-1和其他蛋白组成甲状腺素小体，后者是甲状腺细胞顶面进行甲状腺激素合成必需的多蛋白复合体。

　　最初在74%的HT患者血清中识别的抗TPO抗体，是拥有两个免疫优势区的高亲和力IgG类抗体。

　　人类TPO的免疫原性并不是由损伤细胞释放TPO引起的，而是在甲状腺细胞有TPO抗原表位的表达，进一步充当诱导抗TPO抗体和TPO特异免疫T细胞的抗原递呈细胞。

　　Tg是甲状腺腺体中用于合成甲状腺激素T3和T4的最丰富蛋白质。Tg储存在甲状腺腺泡内，可能因渗漏到循环而暴露在免疫系统下。

　　抗Tg抗体水平异常升高是临床上用于诊断HT的一个临床表现，并且约有90%HT患者伴有此抗体的升高。甲状腺功能不同的患者表现为相异的Tg表位识别模式，因而认为抗Tg抗体反应了免疫反应更为起始的环节。

　　TPO和Tg都是自体反应性T细胞的靶抗原，因为在HT患者的血清和甲状腺浸润物中均发现了这些T细胞。近来研究结果显示HT中TPO与Tg特异性细胞免疫应答处于平衡状态。

　　这些细胞同时能裂解有TPO和Tg表位的靶细胞。此外在甲状腺炎小鼠模型中，TPO和Tg是免疫应答攻击甲状腺的靶标，免疫应答包括CD8+T细胞的直接细胞毒性作用和一些特异性抗体保护作用的体液免疫应答。

　　自身免疫性甲状腺炎中的免疫应答包括了Th1、Th2和Th17参与的免疫应答。

　　抗原递呈细胞和CD4+T辅助细胞在此现象中发挥重要作用，导致效应T细胞的激活：甲状腺特异性抗体（如TPO、Tg）激活CD8+T细胞后导致生成细胞毒性T淋巴细胞（CTL），一方面CTL直接破坏甲状腺细胞，另一方面B细胞可能转化为浆细胞生成甲状腺限制性抗体，继而引发抗体或补体相关的甲状腺细胞死亡。

　　Th17细胞也是公认的参与这一破坏进程的细胞。损坏的甲状腺细胞可增加释放甲状腺特异性抗原加速免疫进程。

　　此外，调节性T细胞（Treg）受到抑制和甲状腺细胞自身释放的炎症分子（CXCL8、CXCL10、IFNγ）可进一步增强自身免疫应答（图中标示了特定细胞分泌的或特定免疫应答释放的主要细胞因子。缩写：IFN-γ，干扰素-γ；IL，白介素；TGF-β，肿瘤坏死因子β；Th，辅助性T；TNF-α，肿瘤坏死因子-α）。

　　自身免疫与恶变之间的免疫学关联

　　正如前述，PTC的主要特征是生长很缓慢、通过淋巴播散但罕见远处转移，整体预后佳（10年的生存率超过90%）。经确诊为PTCs后20年的致死率仅为1-2%，远低于滤泡状甲状腺癌（20年的致死率为10-20%）。

　　这些临床特点可能与肿瘤病灶处出现高频率淋巴浸润相关。但不确定这些淋巴细胞是由抗癌免疫应答招募的，还是因自身免疫过程（HT）而早先存在的，或者两种现象的综合。

　　这两种疾病常常同时存在并表现为淋巴浸润，至少这两种疾病间存在不能排除的关联。

　　HT的发病机制被认为是从DCs浸润开始，后续是淋巴细胞，最终导致甲状腺特异的免疫应答。

　　而事实上，也有报道称DCs也存在PTC中，作为与肿瘤细胞无关的背景细胞或者与肿瘤细胞存在联系，促进进一步的免疫浸润。然而淋巴细胞在PTC肿瘤防御和肿瘤演进中发挥的作用还不明了。

　　自然状态下，健康个体通过肿瘤免疫监视机制发现并清除恶性细胞。多项已发表研究描述了甲状腺的肿瘤免疫监视状况：存在T细胞、B细胞、巨噬细胞和Th17细胞等淋巴细胞浸润的分化型甲状腺癌患者预后更好。

　　另外，PTC患者癌结节的免疫刺激中缺失关键细胞（如CD83阳性成熟活化DCs）可能是PTC的致病原因，并且预后较差。

　　但另一些研究讨论了相反的作用：淋巴细胞浸润促进肿瘤演进过程。甲状腺肿瘤病灶和肿瘤浸润淋巴结中如果存在肿瘤相关T细胞、巨噬细胞、类浆DCs和Treg细胞，被认为更容易发生肿瘤进展、侵袭和淋巴结转移，且肿瘤相关生存时间下降。

　　这些事实引发思考：甲状腺恶变的发生与免疫应答无关？还是免疫应答的结果？抑或是否因抗肿瘤免疫应答的存在引发了自身免疫性甲状腺疾病的发生？

　　各类甲状腺炎的鉴别诊断

　　甲状腺炎是一种常见的甲状腺疾病，女性多见。

　　临床表现多种多样，同一种类型的甲状腺炎在病程的不同时期不仅可以表现为甲状腺机能亢进，还可表现为甲状腺功能减退；可以表现为弥漫性甲状腺病变，还可以表现为甲状腺结节，有时不同类型的甲状腺炎可以互相转换。

　　本文主要介绍四种甲状腺炎的鉴别诊断和治疗方案。

　　一急性化脓性甲状腺炎

　　1. 病因

　　多由口腔或颈部化脓性感染引起，病原菌常为葡萄球菌、链球菌和肺炎链球菌等。

　　2. 病理

　　常见为甲状腺肿炎，感染局限在甲状腺的结节或囊肿内，因不良的血液循环易形成脓肿。急性感染性甲状腺炎少见。

　　3. 临床表现

　　① 数日内甲状腺或甲状腺肿肿胀，有压痛和波及至耳、枕部的疼痛，体温升高；

　　② 严重者出现压迫症状：气促、声音嘶哑，甚至吞咽困难；

　　③ 可引起甲减。

　　4. 诊断要点

　　① 甲状腺或腺肿迅速肿胀，并出现波及耳、枕部的疼痛；

　　② 白细胞计数明显升高；

　　③ 体温常升高。

　　5. 治疗

　　① 局部早期冷敷，晚期热敷；

　　② 给予抗菌药；

　　③ 脓肿形成时早期切开引流，避免脓肿破入气管、或纵膈。

　　二亚急性非化脓性甲状腺炎

　　1. 病因

　　病毒感染。

　　2. 病理

　　常继发于上呼吸道感染或流行性腮腺炎。病毒破坏部分甲状腺滤泡，引起胶体释放及腺体内异物反应。

　　3. 临床表现

　　① 少数病情较急，体温升高，甲状腺肿胀并有压痛；

　　② 多少病情轻，腺体仅较硬，压痛亦轻。

　　③ 血沉增速，白细胞计数正常；

　　④ 病程3月左右，预后多不出现甲减。

　　4. 诊断要点

　　① 发病前1~2周前曾有上呼吸道感染史；

　　② 分离现象：基础代谢率略增高，血清蛋白结合碘或TT浓度升高，但放射碘的摄取量显著降低。

　　③ 诊断困难时，可用泼尼松进行治疗性实验；

　　5. 治疗

　　① 泼尼松疗效明显：每日4次，每次5~10mg，连用两周，以后逐步减量，全程1~2月。但停药后易复发，则可再用泼尼松，同时加用干甲状腺素片；

　　② X线放射治疗的疗效较泼尼松的持久。

　　三慢性淋巴细胞性甲状腺炎

　　1. 病因

　　自身免疫性疾病，患者血液有效价很高的抗甲状腺过氧化物酶（TPA）及抗甲状腺球蛋白（TGA）的自身抗体。

　　2. 病理

　　腺组织被大量淋巴细胞和浆细胞所浸润，并形成淋巴滤泡，病变都不超出甲状腺固有被膜，因而腺体与周围组织不粘连，亦不累及喉返神经。

　　3. 临床表现

　　① 常为年龄较大的妇女；

　　② 病程缓慢，腺体逐渐增大，为弥漫性，对称，表面光滑，质较硬；

　　③ 可出现轻度的呼吸困难或吞咽困难；

　　④ 50%以上的病例甲状腺功能减退；

　　⑤ 有时伴有非霍奇金淋巴瘤。

　　4. 诊断要点

　　① 血沉增快；血清白蛋白降低、丙种球蛋白升高，絮浊实验反应异常；基础代谢率降低，放射碘摄取量减少；

　　② 诊断困难时，可用左甲状腺素片进行治疗性实验。

　　5. 治疗

　　① 泼尼松治疗效果不持久；

　　② 应用左甲状腺线片T4导致TSH低于正常，常有疗效；

　　③ 如引起压迫症状，可考虑手术。

　　四慢性纤维性甲状腺炎

　　1. 病因

　　自身免疫性疾病，尚未肯定。

　　2. 病理

　　腺体内致密纤维组织增生侵入固有被膜，甚至超出其范围，使腺体与周围组织器官发生紧密粘连，常侵及喉返神经。

　　3. 临床表现

　　① 男女发病数相等；

　　② 甲状腺逐渐肿大，常限于一侧，表面不平，质硬似铁；

　　③ 可出现声音嘶哑、呼吸困难；

　　④ 甲状腺功能常减退。

　　4. 诊断要点

　　不易与甲状腺癌鉴别，常需针吸细胞学检查或做活检。

　　5. 治疗

　　① 泼尼松治疗效果不持久；

　　② 如发生呼吸困难，可手术楔形切除甲状腺峡部以解除压迫。

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