一文掌握：类风湿性关节炎新药托法替布的临床价值

　　类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是临床上常见的炎症性自身免疫性疾病，我国大陆地区RA患病率约为0.2%-0.4%，全球发病率约为1%，其主要病理表现为滑膜组织内炎性细胞浸润、血管翳形成以及进行性关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形甚至功能丧失。

　　RA 治疗常用的药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药物（DMARDs）、糖皮质激素类、生物制剂和植物药制剂等。然而，上述治疗药物均有一些不足之处。譬如，NSAIDs 和糖皮质激素存在较大的毒副作用，DMARDs 难以有效控制病情进展，较大比例患者对生物制剂反应不足及其高昂价格造成的可行性问题等。

　　所幸的是，新型小分子抑制剂托法替布（商品名：尚杰?）应运而生，并于 2012 年和 2017 年分别赢得 FDA 和 CFDA 的认可，获准在美国和中国上市。这意味着，RA 患者又迎来了一种治疗新选择。

　　中国面临沉重的 RA 疾病负担

　　曾小峰等针对我国类风湿关节炎疾病负担和生存质量而开展的系统评价研究提示，我国 RA 的流行病学负担和经济负担都较重。事实也的确如此。 RA 是一种高致残性疾病，未经积极有效治疗的 RA 患者，有 70% 会在起病 2 年内发生骨质破坏。根据 2006 年第二次全国残疾人抽样调查的结果，关节病是目前我国肢体致残的两大主要原因之一。这其中，类风湿关节炎的致残率高居首位。在患者个人层面，RA 的高致残特性则使之成为一种严重影响患者身心健康的疾病。北京大学人民医院研究者开展的国内第一次大规模交叉-横断面多中心研究结果表明，48% 的患者因 RA 导致工作能力障碍，其中提早病退者占 11.7%，减少工作量者占 33.6%，更换工作者占 2.7%。

　　除此之外，RA 的治疗也给患者带来了沉重的经济负担。2013 年5 月~2013 年12 月在中国南方和北方 133 例 RA 患者中进行的经济学负担研究结果显示：RA 导致的平均直接成本为$1917.21 ± $2559.06 / 患者-年，其中医疗成本为$1283.89 ± $1898.15，占总费用的 50%；平均间接成本为$492.88 ± $1739.74 / 患者-年；隐性成本高达$20396.30 ± $31145.10。

　　托法替布带给 RA 患者全新治疗选择

　　目前，RA 的病因及发病机制还未完全明确，但人们已经了解到其病理过程主要由细胞因子参与和介导。这些细胞因子在 RA 滑膜病变中起着核心作用，其主要通过滑膜细胞自分泌或旁分泌的形式大量产生，它们相互影响，相互促进，构成了一个较为复杂的网络，最终引起免疫失衡、炎症反应、滑膜增生。

　　随着多种激酶在免疫激活和炎症信号通路中的关键作用机制被深入认识，选择性激酶抑制剂已被视为治疗RA的新策略。2012 年11 月，口服 JAK 抑制剂托法替布首获 FDA 批准用于治疗类风湿关节炎，成为该领域第一个成功获批的激酶抑制剂药物。托法替布使得中重度RA患者的持续获益亦赢得了国际风湿领域的广泛认可。

　　托法替布是一种口服小分子靶向药物，其作用机理如图所示。该药物可在胞内抑制 JAK 信号通路，进而直接或间接抑制包括 IL-2，IL-7，IL-6、IL-9，IL-15，IL-21、TNF-α、IL-17 等多个细胞因子的产生及其促炎作用，从而缓解与 RA 相关的炎症反应，以达到治疗 RA 的目的。

　　托法替布之于 RA 患者的卓越疗效和良好的安全性已经在约 6200 例患者（19406 患者-年）中得到验证，其中包括 6 项 III期临床研究及 2 项长期扩展研究。

　　在传统 DMARD 或 TNF 抑制剂治疗反应不佳的 RA 患者中进行的 III 期临床研究证实：相比安慰剂 + MTX/传统 DMARD，托法替布联合 MTX 或传统 DMARD 显著改善 RA 患者的体征和症状、生活质量和疾病缓解率。

　　8.5 年长期安全性结果证实：包括严重感染、机会感染、结核、肿瘤、心血管事件、消化道穿孔等不良反应的发生率稳定维持在极低水平。

　　多项荟萃分析结果证实：托法替布治疗期间的严重感染和恶性肿瘤发生率与生物制剂类似。

　　此外，美国一项邮件问卷调查还发现，相较需要注射使用的生物制剂，有 56.4% 的患者更愿意选择可以口服的托法替布。

　　有鉴于此，随着循证医学数据的不断积累，在2016年的更新版欧洲风湿病防治联合会（European League Against Rheumatism，EULAR）指南中，托法替布的临床地位已提高至二线治疗，也就是第一种 DMARD 治疗未能达标并伴有不良预后因素的情况下，可加用托法替布开展治疗。

　　成效比优势令托法替布赢得患者青睐

　　众所周知，一款药物的成本效果比是衡量其能否纳入医保考量视线的重要因素，同时也极大地影响着该药物可及性的优劣。值得关注的是，作为一款上市不久的新药，不仅托法替布在疗效方面不输于生物制剂，而且其成效比乃至绝对价格都不同程度地占有优势地位。

　　韩国研究者开展的药物经济学研究发现，对于中-重度 RA 患者，包含托法替布的治疗策略具有成本-效果优势。美国学者进行的类似研究也表明，针对 MTX 治疗失败者，相比阿达木单抗、依那西普、赛托珠单抗和托珠单抗，托法替布 5mg BID联合治疗方案费用最低。这一结果提示，将托法替布纳入到 MTX 治疗失败后的二线治疗方案中，相比当前的治疗路径，总费用更低，更具成效比优势。

　　就托法替布绝对价格而言，如图所示，我国患者使用该药时，每月足剂量治疗价格仅为 3,990 元。这一水平不仅远远低于进口生物制剂，甚至对比国产生物制剂，也有不小的优势。

　　在我国，想要实现对类风湿关节炎病情的良好控制还要有很长的路要走。其中原因一方面当然要归咎于顽疾本身，另一方面则取决于是否及时使用正确的治疗方案。相信托法替布在中国的上市，将有助于缩短这一历程，为广大 RA 患者带来福音。