褐色脂肪组织与骨代谢的研究进展

　　在体内脂肪组织可分为白色脂肪组织(white adipose tissue，WAT)和褐色脂肪组织(brown adipose tissue，BAT)。WAT的主要功能是将体内过剩的能量以中性脂肪的形式储存起来，以供机体在需要的时候使用，是体内脂肪的主要储存形式。BAT的主要功能是产热。褐色脂肪细胞是富含线粒体的产热细胞,特异表达一种跨膜蛋白-解偶联蛋白1（UCP1）。UCP1位于细胞的线粒体内膜，活化UCP1使跨线粒体内膜的质子电化学梯度消失,对氧化磷酸化进行解偶联，导致热量产生。因此，褐色脂肪细胞在受控的情况下，以化学转化的方式将储存的甘油三酯转化为热能。

　　BAT的主要位置是在颈部区域，锁骨上是最突出的一个，还有沿着脊柱和肾脏周围区域。由于成人中发现有代谢活性的BAT，BAT组织已被视为一个非常有趣的抗肥胖药物的目标，可以推测的是，增加有活性BAT的量有益于治疗肥胖及相关疾病如2型糖尿病。若干研究显示，BAT有利于人类健康的代谢表型，BAT的存在与低体重指数，低总脂肪组织含量和较低的2型糖尿病风险相关联。

　　有趣的是，除了与健康代谢类型相关联，越来越多的证据显示BAT和骨之间合成代谢存在关联。最近的研究表明BAT体积和两个骨截面积之间和骨密度正相关。因此，扩增或激活BAT用于治疗代谢性疾病的结果也被证明可能有利于骨架结构。在这篇综述中，笔者将总结并讨论有关BAT的研究以及BAT组织如何影响骨骼结构的最新进展。

　　BAT和产热脂肪细胞分化

　　典型的BAT组织，所谓BAT“仓库”，位于小型哺乳动物包括人类婴儿的肩胛骨之间，其作用为在寒冷的环境中通过非颤抖生热的手段来保护机体。组织主要是由经典褐色脂肪细胞构成，被密集的神经支配并拥有丰富的血液供应。响应于冷刺激，组织的产热是通过从下丘脑传出交感神经信号触发。从神经末梢释放的去甲肾上腺素能激活褐色脂肪细胞上的β肾上腺素受体，从而诱导存储甘油三酯分解成甘油和游离脂肪酸。除了作为产热的主要物质，释放的游离脂肪酸也可作为UCP1的直接激活剂。由于寒冷而被激活后，BAT灌注也显着提高，供应组织氧气以用于产热作用并将产生的热传播到身体的其他部分。

　　脂肪细胞、软骨细胞、骨细胞和骨骼肌细胞都来源于中胚层。很长一段时间里，褐色脂肪细胞和储能的白色脂肪细胞被认为来源于一个共同祖细胞。但是，Seale等用谱系追踪的方法改变了这种观点，该方法证明培养经典的褐色脂肪细胞，而不是白色脂肪细胞，在某个时间点表达了肌源性标记基因Myf5。作者还表明，调节转录的PR域锌指蛋白16（PRDM16）是控制褐色脂肪细胞和骨骼肌细胞之间转化的双向细胞命运开关，在骨骼肌成肌细胞过表PRDM16蛋白可以诱导褐色脂肪形成，而在褐色前脂肪细胞敲除PRDM16蛋白则产生骨骼肌细胞的表型。重要的是，在β3肾上腺素能受体激动剂CL316243处理后的的白色脂肪组织（WAT）中，作者发现了表达UCP1的米色脂肪细胞（也被称为可诱导褐色脂肪细胞或浅褐色脂肪细胞），这种情况与持续暴露于寒冷相似，类似于从未表达Myf5的白色脂肪细胞。因此，尽管它们非常相似，经典褐色和米色脂肪细胞似乎来自于不同的祖细胞，这表明他们可能会由不同的条件产生。因此，这两个细胞类型可能代表两种不同的潜在治疗目标，以用于扩大脂肪组织产热能力来治疗肥胖。

　　米色脂肪细胞的来源目前还不清楚。其中一个说法，虽然还是有点争议的是，这些细胞来源于成熟白色脂肪细胞，这些白色脂肪细胞在应对寒冷或β3肾上腺素能受体激动剂后转分化成米色脂肪细胞。然而，有越来越多的证据，大部分的米色脂肪细胞由前体细胞产生，而不是从成熟脂肪转分化后生成。最近的数据表明，米色和白色脂肪细胞从不同组的祖细胞的发展而来。通过使用小鼠的皮下腹股沟WAT中血管基质组分衍生的克隆细胞系，他们确定了两种独特的祖细胞分别有分化为米色和白色脂肪细胞潜力。米色前体细胞分化为成熟脂肪细胞，它们与白色的和经典褐色脂肪细胞基因表达不同。在基础条件下，分化成米色和白色脂肪细胞的细胞之间表达产热基因如UCP1没有显著不同，比在传统的褐色脂肪细胞中的表达低得多。

　　然而，在β受体激动剂或毛喉素（腺苷酸环化酶活化信号）刺激后，米色脂肪细胞，而不是白色脂肪细胞，能诱导产热基因的产生，其UCP1的表达水平与经典的褐色脂肪细胞相似。因此，在皮下WAT，米色和白色脂肪细胞可能会从不同的祖细胞产生。Lee等最近研究表明，使用谱系追踪的方法，在β肾上腺素能的信号刺激下，腹部WAT中来源于双潜能前体细胞的米色脂肪细胞能产生PDGF-α，CD34和Sca-1。因此，双潜能前体细胞应对寒冷刺激时似乎能诱导分化成能量消耗的米色脂肪细胞，而在高热量的情况下分化成白色脂肪细胞。

　　骨髓脂肪组织（MAT）是第三种类型的脂肪组织。这个也被称为黄色脂肪组织的功能很大程度上是未知的，仍然缺乏其作为脂肪细胞的详细特征。在MAT中可能存在褐色脂肪细胞的想法是在90年代中期提出的，骨髓含有脂肪细胞的前体细胞，这种前体细胞具有分化成表达UCP1脂肪细胞的能力。有研究表明MAT表达几个BAT选择性基因，包括PRDM16，DIO2和Pgc1α，与肩胛间BAT的表达量相似。然而，产热的效应基因UCP1表达水平非常低，这可能是由于存在未受刺激的米色样脂肪细胞。有趣的是，BAT选择性基因在老年以及糖尿病小鼠的骨头的表达下降，与这两种状态受损的骨重塑相关联。由于从骨髓脂肪细胞分离出纯群体非常困难，目前仍不清楚MAT是否由包含同时具有白色和褐色/米色脂肪细胞特点的单一细胞群体，还是由白色和褐色/米色脂肪细胞的杂合细胞群体组成。MAT里的脂肪细胞成分还需要进一步的研究来确定。

　　BAT和骨的关系

　　一些研究表明，BAT和骨代谢之间可能存在着联系。例如，转录调节和肿瘤抑制视网膜母细胞瘤相关蛋白（pRb），被证明是指挥间充质干细胞向成骨细胞或脂肪细胞谱系分化的重要开关。卡洛等人表明Rb蛋白使间充质前体细胞分化为成骨细胞，而抑制其分化成脂肪细胞，而在这些前体细胞中下调pRb，则相应增加了钙化骨周围BAT的存在。

　　有趣的是，褐色脂肪细胞也与称为异位骨化的骨形成过程相关联，这是一种病理状态，即在非骨骼组织中出现了骨形成，这常常是创伤的结果。Olmsted-Davis等认为在软组织异常表达BMPs蛋白将导致褐色脂肪细胞的聚集，这将导致局部缺氧环境，这种环境促进干细胞分化成软骨细胞和异位骨。在MAT中存在的产热脂肪细胞是否有类似的正常骨形成作用目前仍然未知。

　　如在引言中所述，越来越多的证据表明人体中的BAT影响着骨骼结构。Bredella等表明，通过18F-FDG-PET/CT能检测到因寒冷而活化BAT（沿着颈部，并在锁骨上和椎旁区域）的年轻女性，有一个较高的总骨矿物密度（BMD），而且BAT的量和骨密度之间成正相关关系。Lee等发现在一组健康妇女不是在男性中，BAT量和BMD之间存在类似的正相关关系，提示BAT和骨之间可能存在特定性别的关联。然而，通过Ponrartana等的横截面研究显示，BAT数量和股骨皮质骨面积和截面面积（CSA之间）因为年龄而具有显著的相关性，而不在于性别，由性别产生的特定的关联是不存在的。值得注意的是，该研究的作者没有排除这样的可能性，BAT与骨之间的关联至少部分是由骨骼肌介导的，因为该模型的预测能力以提高骨骼肌肉作为独立变量，而显著减少BAT的贡献。Bredella等研究报告也显示BAT量与总股骨皮质骨面积和截面面积成正相关关系。此外，结果从这项研究暗示BAT量与大腿肌肉CSA之间呈正相关，再次表明BAT可能参与骨的形成，至少部分地通过肌肉介导。作者还发现BAT量和大腿肌肉CSA存在正相关关系。这与以前的研究结果一致，而在儿童和青少年中，使用18F-FDG-PET / CT能检测到BAT的人群，比没有检测到BAT的人群有更明显的大体积的肌肉。

　　除了上面提到的人体研究，一些动物实验也用来评估BAT对骨结构的影响。此前研究显示，在小鼠的脂肪细胞上过表达叉头转录因子FOXC2的能诱导出其他种类的具有BAT样表型的WAT。 而米色脂肪细胞的诱导能保护机体，以对抗肥胖和高脂肪的饮食诱导的胰岛素抵抗。使用这种小鼠品系作为模型来增加“BAT含量”，Rahman等人日前表明，这些小鼠与野生型小鼠相比，由于具有较高的骨转换率以增加骨形成，因而具有较高的骨小梁质量，表明BAT参与了骨骼的合成代谢。接着，作者对BAT产生这些作用的潜在机制做了研究。BAT与骨之间的相互作用的一个潜在机制是，这两个组织经由分泌因子进行通信。作者分析了已知的一些骨骼合成代谢调节剂的基因表达水平（Wnt10b（无翅型MMTV整合位点家族成员10B）、IGFBP2（胰岛素样生长因子结合蛋白2）、IGF1（胰岛素样生长因子1）、BMP4、ADIPOQ（脂联素）和ANGPT2（血管生成素2）），这些基因都在脂肪组织和骨髓脂肪细胞中表达并能提高FOXC2水平。他们发现分别在脂肪组织和骨髓脂肪细胞表达内分泌因子ADIPOQ，IGF1和IGFBP2，以及旁分泌因子Wnt10b，BMP4和ANGPT2，都能提高FOXC2的表达水平。此外，他们表明，细胞的条件培养基过表达FOXC2对成骨前体受体细胞有促成骨作用，这个作用被培养基中的IGFBP2和Wnt10b抑制。因此，IGFBP2和Wnt10b充当作为褐色/米色脂肪细胞和骨之间的信使的潜在因子，包括一种骨骼合成代谢表型。

　　代谢活跃的BAT和骨量之间有相关性的其他机制也被提出。目前已知的是骨密度部分被由瘦素引起的交感神经活动调节，响应于组织增加能量存储而从脂肪组织释放激素，已被证明瘦素的缺乏将导致交感神经张力降低，从而导致高骨量。与此符合的是，β肾上腺素受体拮抗剂增加骨量，而β受体激动剂减少骨量。此外，β2肾上腺素受体ADRB2缺陷的小鼠增加了骨形成。考虑到这一点，Motyl和Rosen推测“因冷的刺激和/或因冷受损的BAT，提高了交感神经兴奋，可能会导致骨质流失”。最近，研究人员分析了Misty小鼠的骨骼类型，这种小鼠含有Dock7基因缺失突变的缺陷型BAT。按照他们的假设，研究人员发现，Misty小鼠会加速年龄依赖性的骨小梁损失，而这种情况可以被β肾上腺素受体拮抗剂普萘洛尔抑制。在这些结果的基础上，作者认为，BAT功能是通过部分调节交感神经系统的活性而参与骨骼代谢。

　　除了以上两个BAT能影响骨结构可能的机制，其他可能的机制也被提出。例如，BAT对骨结构的影响是间接的由活性BAT改善代谢状况来介导。在动物和人类中，增加BAT活性能改善糖代谢，防止2型糖尿病发生和减少疾病状态下的骨折风险。 因此BAT介导的改善的代谢状态，对骨代谢和降低骨折的风险是有积极意义的。因此，旨在扩大或激活BAT来治疗代谢病的BAT诱导疗法也可能会用以改善骨骼状态。

　　结  论

　　最近的研究表明，BAT活性对骨结构有积极作用。BAT功能会直接或间接影响骨骼代谢的概念是有趣的。到目前为止，只有少数的致力于探索BAT在人类骨代谢的作用的研究被发表，而要对两个组织之间的相互作用的更好的理解显然需要进一步的研究。此外，有价值的信息也可以从动物研究中进一步获得。今天，几种增加或减少身体BAT含量的小鼠模型是可用的，并且这些模型型将会成为未来几年研究BAT与骨之间相互作用的重要工具。