肿瘤坏死因子拮抗剂可增加类风湿关节炎患肿瘤风险

2017-03-24 来源：风湿时间标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi）是治疗类风湿关节炎（RA）的有效药物之一，尤其对传统抗风湿病药物（DMARDs）疗效不佳的患者而言。许多初次使用 TNFi 的患者常常担心其潜在的药物风险，尤其发生肿瘤。目前国际上尚无指南提到既往无肿瘤的患者使用 TNFi 后肿瘤风险相关问题。

　　美国学者 Singh 根据目前已有的研究分析 TNFi 与肿瘤风险，结果发表在杂志 Ann Rheum Dis 上。

　　一项根据瑞典国家数据库基于人群的大型研究表明，未经生物制剂治疗的 RA 女性患者与其他未患 RA 的女性相比，患宫颈上皮内瘤变（CIN）1～3 级风险增高，但患浸润性宫颈癌风险不高（HR = 1.09）。与未经 TNFi 治疗的 RA 患者相比，使用 TNFi 治疗的 RA 患者患 CIN 1 风险不高，但 CIN 2～3 级风险增加（HR = 1.36），且浸润性宫颈癌风险增加（HR = 2.10）。

　　尽管该研究是 TNFi 与 RA 患者宫颈癌潜在风险的最大样本研究，但存在众多偏倚。混杂因素如吸烟、既往 DMARDs 使用、病程或疾病活动度等因素也未得到校正。疾病更严重或者病程更久的患者，更可能接受 TNFi 治疗，具有更高的慢性炎症负担和更多 DMARDs/细胞毒性药物暴露，从而增加肿瘤风险。

　　而且在宫颈涂片正常的基线患者中，未经 TNFi 治疗的 RA 患者仅有 7 人患有侵袭性宫颈癌，而使用过 TNFi 的宫颈癌患者为 10 人，所以得出 TNFi 增加侵袭性宫颈癌风险这一结论有待商榷。

　　两个小样本量（每个少于 250 名患者）研究纳入患有原位癌或恶性前宫颈病变的 RA 患者，接受 TNFi 治疗的患者中没有报道患宫颈癌。然而，由于患者数量太少尚不能排除其中关联。在英国风湿病生物制品登记协会（BSRBR）的 238 例 RA 合并原位宫颈癌研究中，接受 DMARD 治疗的患者发生 2 例生殖系统肿瘤，而接受 TNFi 组却未发生肿瘤。使用 DMARDs 患者肿瘤发病率为 13/1000，而 TNFi 组中为每年 0/1000。

　　RA 患者患实体瘤的风险比一般人群轻微增加。在上述瑞典研究里提到，与相匹配的一般人群相比，患者确诊 RA 后的第一个 10 年中，肿瘤发病率明显升高，最显著为肺癌、淋巴瘤和前列腺癌；而乳腺癌，结肠直肠癌和皮肤癌与非 RA 一般人群发生率没有显着差异。

　　有证据表明，RA 患者的淋巴瘤风险随着疾病活动度的增加和美国风湿病学会（ACR）功能分级的恶化而急剧增加。RA 患者的实体瘤风险比一般人群略有增加，而 RA 女性患实体瘤风险并没有增加。

　　既往有肿瘤的 RA 患者使用 TNFi 是否导致肿瘤复发？部分研究发现 TNFi 并未增加既往有肿瘤 RA 患者的肿瘤风险或复发。一项德国研究表明，暴露于 TNFi 患者肿瘤复发率为 45.5/每千病人年，暴露于 IL-1 拮抗剂的肿瘤复发率为 32.3/每千病人年，而传统 DMARDs 组为 31.4/每千病人年，与未使用 TNFi 患者相比并无显著差异。

　　另一方面，曾患过黑色素瘤的 RA 患者，接受 TNFi 治疗的 17 人中有 3 人（18%）发展为恶性肿瘤，而对照 DMARD 组的 10 人均未发展患恶性肿瘤。另一研究表明接受 TNFi 治疗患者的肿瘤风险与接受甲氨蝶呤和 DMARD 联合治疗的患者的风险相当。

　　肿瘤的相对危险并没有随着 TNFi 治疗的累积时间增加而发生变化，某研究随访的第一年，三种 TNFi（依那西普，英夫利昔单抗或阿达木单抗）表现出不同种类肿瘤的风险，但是之后的随访并未发现肿瘤种类的差异。

　　Askling 等人对 6604 名 TNFi 治疗的 RA 患者进行长达 26981 人-年的随访，观察到 26 例恶性淋巴瘤，与未经 TNFi 治疗的 RA 患者患恶性淋巴瘤（336 例，在 365026 人-年随访期间）相比 RR 值等于 1.35 ，并且相对危险是瑞典一般人群（1568 例淋巴瘤，在 3355849 人-年随访期间）的 2.72 倍。风险没有随着初次治疗、治疗的累积、或是 TNFi 类型而改变。这项研究提示 TNFi 不进一步增加 RA 患者的淋巴瘤风险。

　　根据美国国家癌症研究所监测结果，使用生物试剂的 OR 值分别为：所有癌症，1.0；乳腺癌，0.8；结肠癌，0.5; 肺癌，1.2; 淋巴瘤，1.7，非黑色素瘤皮肤癌，1.5 和黑色素瘤，2.3。任一种癌症的 OR 为 1.0 。

　　最近一项 BSRBR 实体瘤研究中，Mercer 等报道对接受 TNFi 治疗的 52549 病人-年的随访中，发生 427 例实体瘤，接受传统 DMARDs 的 RA 患者在 11672 病人-年随访中，出现 136 例实体瘤。实体瘤回顾性粗发病率分别为 8.1/1000 人-年与 11.7；在校正基线特征后的分析得出，TNFi 与实体肿瘤的发病风险的关联并未比传统 DMARDs 的多，其 HR 为 0.83。

　　因此，至今大部分的证据支持 TNFi 并未增加实体瘤的整体风险，此外，轻微增加 RA 相关的肿瘤风险。本研究结果将有利于病人和医生就治疗决策的风险进行探讨，也有助于以患者为中心的模式，因为它涉及到患者最关心的问题之一，可能会影响他们对药物长期依从性，比如 TNFi。