内分泌代谢疾病与骨质疏松症

　　内分泌代谢性疾病是由于激素的合成、分泌或生物活性异常导致的一类疾病。人体分泌的数百种激素中，很多激素对骨的生长、发育或代谢均有直接或间接的作用。因此，内分泌代谢疾病常伴有骨骼发育或代谢的异常。内分泌代谢疾病伴发（或继发性）的骨质疏松症，其症状因原发疾病的病因不同而异。多数症状较为隐匿，常被原发病的表现所掩盖。不少患者在进行X片检查时才发现已经并发骨质疏松症。部分病人诉腰背酸痛、乏力、肢体抽搐或活动困难。病情严重者可以有明显骨骼疼痛，轻微损伤即发生脊柱、肋骨、髋部或长骨的骨折。认识和早期诊断内分泌代谢疾病引起的继发性或伴发性骨代谢异常，对骨质疏松症及骨折的防治有着重要的意义。本文将对临床常见的内分泌代谢疾病伴发的低骨量和骨质疏松进行介绍。

　　一、 甲状腺疾病与骨质疏松症

　　能引起骨代谢异常，导致骨丢失继而发生骨质疏松的甲状腺疾病，最常见的是甲状腺毒症。甲状腺毒症病因很多，以Graves病（Graves disease，GD）最常见，约占所有甲亢的85%。GD多见于成年女性，男性与女性比为1:4~ 1:6。临床上以神经、循环、消化系统兴奋性增高和代谢亢进为特征，而甲亢性肌病、低骨量及骨质疏松亦为甲亢常见的临床表现。研究显示Graves 病甲亢女性患者骨丢失明显，骨密度可降低10%~30%，表现骨质疏松；亚临床甲亢患者（0.7% 内源性亚临床甲亢、25%激素替代治疗过量亚临床甲亢）亦存在骨丢失增加及骨质疏松骨折风险增加。

　　甲状腺激素水平升高可使骨代谢转化率增加，成骨细胞和破骨细胞的活性均增强，但破骨细胞活性增加更明显。研究显示Graves病病人血清骨钙素、总碱性磷酸酶和骨特异性碱性磷酸酶均明显升高，尿脱氧吡啶酚明显增加，且排出量与血清FT3、FT4和TT4呈正相关，TT4与尿钙排除量正相关，提示甲亢患者骨转换增强，并以骨吸收增加更明显。甲亢时IGFBsP增加，抑制IGF-1的促合成作用亦可引起骨丢失。此外，甲亢时骨骼肌能量代谢紊乱、肌无力及肌肉萎缩，瘦组织下降，均可使骨量下降。总之，甲状腺激素过多对骨代谢的影响主要增加骨转换，导致骨丢失增加。

　　治疗：1）有效控制甲亢，保证正常甲状腺功能状态对骨密度的恢复尤为重要。随着甲亢病情缓解，骨密度可增加，绝经前妇女几乎可恢复患病前水平，但绝经后女性由于同时存在雌激素水平不足，甲亢治愈后骨密度亦不能完全恢复正常。2）补充钙剂，由于甲亢患者处于负钙平衡，适当补充钙是有益的，尤其对于维生素D水平低下及绝经后女性更应补钙。3）绝经后女性可酌情使用双膦酸盐或雌激素或选择性雌激素受体调节剂治疗骨质疏松症。

　　二、糖尿病与骨质疏松症

　　糖尿病(diabetes mellitus,DM) 目前已经成为主要的内分泌代谢疾病。糖尿病及其所致的代谢紊乱可通过不同的环节影响骨代谢的过程，导致骨量改变、骨质疏松。

　　关于胰岛素在正常骨转换中的作用尚不清楚。胰岛素和胰岛素样生长因子是一种促进合成的激素。体外试验发现，在膜内成骨过程中，胰岛素可通过成骨细胞刺激核苷酸的合成，使试验动物的循环中胰岛素样生长因子水平恢复正常，促进细胞内氨基酸的蓄积，促进胶原合成，增加骨骼钙的沉积。这些研究说明，胰岛素水平下降可导致骨基质合成不足和骨钙化不良；而胰岛素抵抗的T2DM的高胰岛素血症刺激骨过度生长。

　　糖尿病患者骨量变化因分型不同而异，骨密度检测结果1型糖尿病（T1DM）常降低，而2 型糖尿病（T2DM）多正常或增高。研究显示T1DM和T2DM均存在骨形成和骨矿化功能的缺陷，同时均伴有骨吸收增加。儿童糖尿病患者前臂骨密度检测结果较同年龄、同性别的正常人骨皮质密度下降了8%，骨小梁密度下降14%。骨量下降在糖尿病诊断时或诊断后不久尤为明显，且与血清内源性胰岛素水平相关，当胰岛素水平降低时，低骨量发生率升高，但T1DM患者代谢控制水平与低骨量程度之间的关系还没

　　有得到证实。T2DM患者前臂BMD可表现下降、正常或增高，而脊柱和髋部BMD正常或增加，下降者罕见。可能与T1DM、T2DM的病因与发病机制各不相同，因此对骨量的影响亦各异。

　　T1DM和T2DM骨折风险均增加。Meyer等研究了48000例挪威男女性（35~49岁，追踪10年）糖尿病与骨折的关系。结果显示糖尿病骨折的危险因素，其相对危险性（RR）分别为9.2（CI 3.4~24.9，女性）和9.4（CI 2.9~30.5，男性）；Nicodemus等研究32089例绝经妇女11年中髋部骨折的影响因素。随访期间共发生490次髋部骨折（160/10万人年），经校正年龄、吸烟、雌激素治疗及BMI等因素后，发现T1DM病人髋部骨折的危险较非糖尿病者高12.25倍，而T2DM病人则较非糖尿病病人高1.7倍。骨折发病率随糖尿病病程延长而升高，随访期间T2DM 发生骨折的相对危险性为1.6（CI 1.14~2.25）。提示不论T1DM、T2DM均使绝经妇女髋部骨折的风险明显增加。在同样骨密度的前提下，T1DM和T2DM较非糖尿病患者更易发生骨折，究其原因可能与以下因素有关：1）糖基化终末产物沉积于骨基质；2）糖代谢紊乱引起尿钙排泄增多，导致轻度的甲状旁腺激素分泌增多；3）糖代谢紊乱或饮食控制等原因引起维生素D不足或因为神功能障碍和IGF-1缺乏等导致骨量降低；4）微血管病变：5）慢性低度炎症状态。

　　一般主张T1DM病人、青春期前发病的T2DM病人均应接受骨密度检测，低骨量和骨质疏松症诊断标准同WHO。骨代谢生化指标主要表现T1DM骨形成指标不同程度的降低，而骨吸收的指标多数情况下正常，而T2DM则患者骨吸收增加较为明显。检测糖尿病病人骨代谢指标，有助于糖尿病性骨质疏松症的防治。

　　治疗上严格控制血糖，防治并发症是防治糖尿病性骨质疏松的关键。研究发现噻唑烷二酮类降糖药物增加骨质疏松和骨折风险，故已经存在骨质疏松的T2DM患者不宜使用噻唑烷二酮类药物治疗糖尿病。其次，在补充钙剂及维生素D基础上，结合病人骨代谢指标情况，酌情选用抗骨质疏松症的药物。

　　三、性腺疾病与骨质疏松

　　个体骨骼的发育、成熟及峰值骨量形成与骨量的维持，均与性激素有密切的关系。任何原因导致性腺发育、分化和成熟障碍或性激素合成、分泌的减少，均可伴有骨发育、成熟和骨代谢异常。

　　雄激素减少是男性骨质疏松发生的主要原因之一。雄激素具有独立的刺激成骨细胞分化和增殖作用；此外，白介素-6（IL-6）是破骨细胞的激活因子，而雄激素可抑制IL-6的表达。雄激素还影响肌力而间接减少其对骨的机械负荷作用。雄激素水平降低的老年男性可能因骨骼肌强度降低和跌倒等导致骨折风险增加。

　　雌激素不足或缺乏亦是女性低骨量及骨质疏松症的主要因素之一。雌激素不足可导致骨形成不足而骨吸收增加；此外，升高的FSH水平可通过Gi2a-偶联的FSH受体直接刺激破骨细胞形成和骨吸收，促进受体下游RANKL激酶磷酸化，抑制NF-kB与IkBa，最终均诱导骨吸收。FSH还可刺激骨髓巨噬细胞释放TNF-a，导致骨丢失。

　　临床上性腺功能减退常分为低促性腺激素性和高促性腺激素性性腺功能减退两类。低促性腺激素性常由于垂体缺血性坏死、创伤、肿瘤、感染及浸润性疾病等导致卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）减少，引起性激素合成、分泌的减少，多见于垂体前叶功能减退症患者。此病以成年人（21~40岁）女性多见，常伴有生长激素（GH）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏。临床上除了表现继发性性腺功能减退、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能退及GH激素缺乏症状外，低骨量和骨质疏松亦较为常见。

　　高促性腺激素性性腺功能减退多见于增龄、自身免疫、手术、放化疗、药物、环境或代谢等因素损伤性腺，导致性激素合成、分泌的减少。在成人男性，以迟发性睾丸功能减退症（Late onset hypogonadism in males, LOH）多见。LOH是一种与增龄相关的男性性腺功能减退。50岁后的男性出现睾丸功能减退，血睾酮水平下降，表现多个脏器或系统的功能减退，伴有低骨量或骨质疏松症。此外，一些老年男性前列腺增生、前列腺肿瘤患者长期接受抗雄激素治疗，更加加重和加速骨质疏松的发生。研究显示在抗雄激素治疗开始的数年内，骨密度下降约3%~5%/年，明显高于老年所致的骨密度下降，骨折风险亦急剧增加。在成人女性，以卵巢早衰（premature ovarian failure, POF）常见，其临床表现同更年期综合征，伴有骨密度降低或骨质疏松。

　　治疗：积极治疗原发病。对年轻的女性病人需补充适量的雌激素或雌、孕激素；男性性腺功能减退可行睾酮补充或替代治疗。研究显示，雌激素或雌、孕激素可降低椎体及非椎体骨折风险；睾酮治疗3年可增加腰椎骨密度10.2%、股骨颈骨密度2.7%。但目前的没有资料显示对骨折风险的改善。

　　四、皮质醇增多症与骨质疏松

　　皮质醇增多症（Cushing综合征）是由于垂体ACTH 瘤、ACTH细胞增生、肾上腺皮质肿瘤或异位ACTH 瘤导致肾上腺合成、分泌皮质醇增多引起的慢性高皮质醇血症。可发生于任何年龄，多见于20~45岁，女性多于男性，男女比例1:3~1:8。临床表现除典型体脂分布异常、高血压、糖尿病外，骨质疏松亦为其主要的临床表现之一。

　　大量研究证实内源性高皮质血症对骨骼有极为不良影响：1）对骨组织的直接作用：可抑制成骨细胞的增殖与活性，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡，促进破骨细胞生成和RANKL 的表达，抑制OPG表达，提高破骨细胞的寿命与活性；2）对钙代谢的作用：减少肠钙的吸收，增加尿钙的排泄；3）对垂体- 性腺及垂体- 肾上腺的影响：降低垂体促性腺激素水平，抑制雌二醇及睾酮合成与分泌，抑制雄烯二酮合成与分泌；4) 对钙磷代谢调节激素的作用：增加甲状旁腺激素合成与分泌，增加PTH和维生素D的敏感性。其结果最终导致患者骨吸收增加伴骨形成下降，骨丢失增加，出现低骨量或骨质疏松。临床上患者表现腰背疼痛、脊柱畸形、身材变矮及病理性骨折。骨折的好发部位为肋骨和胸腰椎。

　　积极手术或药物去除病因，缓解高皮质醇血症是治疗骨质疏松症关键。补充钙剂及维生素D基础上酌情选用双膦酸盐、特立帕肽、狄若塞麦，可能有效治疗骨质疏松症。