类风湿性关节炎新药观察：谁能超越修美乐？

　　自身免疫疾病是由于身体免疫系统发生紊乱，对自身细胞和组织产生免疫攻击的一种疾病。由于免疫系统的复杂性，其发病机制目前尚未明确。类风湿性关节炎就属于自身免疫疾病的一种，该病是困扰很多中老人的慢性疾病。据统计，我国类风湿性关节炎患病率高达9.7%，位于慢性疾病前列。

　　目前，治疗类风湿关节炎最常用的药物是包括修美乐、恩利等在内的TNFa抑制剂，此前，新康界也曾介绍过TNFa抑制剂在未来5年仍将是最畅销的类风湿药物，但是现在看来这种药物也不能完全治愈类风湿关节炎，随着人们对类风湿发病机制有了更深入的了解，一些新型药物也将出现。

　　据PhRMA（美国医药研究与制造商协会）统计，目前全球共有74个处于临床研究的类风湿性关节炎药物，其中有19个药物处于III期临床研究阶段，已有4个药物提交了FDA上市申请。

　　我们把这23个至少处于III期临床研究的药物分为三类：仿制药、老药新适应症和首创新药，其中仿制药最多占据了11个，它们大多是仿制目前最畅销的类风湿性关节炎药物修美乐、恩利等。又有7种药物是进行新适应症研究的老药，由于类风湿性关节炎属于自身免疫疾病的一种，治疗其他自身免疫疾病的药物也有可能会对类风湿性关节炎有较好的疗效。

　　有5种属于首创新药，它们将是人类治疗类风湿疾病的新武器，详细情况见下表，我们一一来看一下这5种药物各有什么特点以及它们的销售前景如何。

　　ABT-494/Upadacitinib

　　艾伯维的ABT-494（Upadacitinib）是一种JAK1选择性抑制剂。JAK/STAT通路被认为在自身免疫疾病和某些癌症中发挥重大的作用，JAK（Janus激酶）有3种亚型：JAK1、JAK2、JAK3，每一种亚型的下游通路和功能都各不相同，至于哪一种亚型的抑制剂能更好的治疗类风湿性关节炎，也只有用临床研究来验证了。目前，辉瑞的托法替尼是唯一一款获批用于类风湿关节炎药物的 JAK 抑制剂，它是一种JAK3选择性抑制剂。而托法替尼自从2013年被批准后销量一直不错，预测2020年可达到20亿美元。所以，目前看来艾伯维的ABT-494潜力还是非常大的。

　　Baricitinib

　　比ABT-494更具有优势的是礼来的Baricitinib，该药物可同时抑制JAK1和JAK2，更重要的是它已完成临床研究，它在治疗类风湿性关节炎的很多指标上都超过了修美乐。2016年1月，礼来向FDA递交了新药申请（NDA），预计明年此药就能上市，上市后的治疗效果反馈和销量都值得关注。Baricitinib是2009年礼来从Incyte公司购入的，提交新药申请后，Incyte获得了3500万美元的里程碑款；如果获批Incyte更是可以获得1亿美元的巨款，未来还有相应的销售分成，这项交易可谓是一个双赢的结果。这也是新药研发中一个典型的套路：小型的制药公司负责前期研发，但是无力进行临床研究和推广销售，制药巨头选择其中潜力较大的进行风险投资，若成功上市，小公司获得里程碑款和分成，大公司获得巨额的销售利润，双方各取所需。

　　Sarilumab

　　Sarilumab是赛诺菲和再生元联合研发的抗IL-6（白介素6）受体单抗，2016年1月已经向FDA提交了生物制品许可申请（BLA）。IL6与其受体IL6R在类风湿性关节炎的炎症反应中发挥着重要作用，靶向于IL6/IL6R的药物是抗类风湿研究的热点，已经上市的罗氏的 抗IL6R单抗托珠单抗在治疗类风湿性关节炎中表现出不错的效果，近几年销售额都超过20亿美元。Sarilumab与托珠单抗相比一定的优势：Sarilumab是全人源单抗，而托珠单抗只是人源化，同时，在主要临床终点上Sarilumab的疗效也超过了风湿巨头药物修美乐，如此看来Sarilumab将注定是一枚重磅炸弹。

　　Olokizumab

　　UCB开发的Olokizumad是一种IL-6人源化单抗体，前面介绍了IL6受体单抗，那么把IL6受体的配体IL6抑制后又会有什么效果呢？在II期临床研究中Olokizumad在治疗中度到重度类风湿患者上比托珠单抗具有更好的效果，2013年UCB与俄罗斯的制药公司R-pharm达成协议,让R-pharm负责后期的临床研究和全球推广销售，UCB将获得一定的里程牌款和销售分成。UCB表示它将Olokizumad出售的原因是其“管线药物已经非常丰富以及非常愿意和合作伙伴分享Olokizumad”，在笔者看来，UCB不过是甩掉了不大不小的一个包袱：前有托珠单抗已经占据了市场，后面更有GSK和强生强强联手推出的全人源IL6单抗Sirukumab，Olokizumad即便能够成功上市也不会有太好的销售前景。

　　Sirukumab

　　相比于Olokizumab，GSK和强生的Sirukumab已经走在了前面，Sirukumab已经完成了5个类风湿性关节炎的全球III期临床研究，调查了2种皮下注射剂量作为单药疗法，以及与传统缓解病情抗风湿药联合用药的疗效和安全性作比较，研究报告显示Sirukumab临床效果与赛诺菲的IL6R单抗Sarilumab相当，它们在未来的市场上也势必是一番龙争虎斗。前不久GSK和强生向欧洲药品管理局（EMA）提交了治疗类风湿性关节炎的上市申请，向FDA提交上市申请也就在近日，Sirukumab将是超越修美乐的最佳候选之一。