重视潜在遗传代谢病及内分泌疾病

 不明原因猝死综合征是高收入国家儿童死亡的主要原因。猝死可发生在新生儿期至成人，貌似健康的人在日常活动、睡眠或运动中意外死亡，潜在的遗传病是导致心脏性猝死和脑死亡的病因。1977年美国首先关注到不明原因猝死综合征，美国、英国、泰国、日本等国家通过对猝死者的病因研究，证实多种遗传病导致的心脏病、脑病是猝死的两组主要疾病。其中心脏性猝死占一半以上，猝死或猝死样发作也常常是潜在遗传病的首发表现。已知多种遗传代谢病及内分泌疾病可导致猝死，如：原发性肉碱缺乏症、长QT综合征、心律失常、低镁血症、低钾血症、高钾血症、低钙血症、低血糖、线粒体病等。遗传代谢病及内分泌疾病包括氨基酸、有机酸、糖、脂肪等近千种先天性代谢缺陷，其中许多疾患可导致急性危重症甚至猝死。运用生化、电生理、影像、病理和基因诊断等技术，一些疾病可通过新生儿筛查及高危筛查获得早期诊断，通过饮食及药物干预，有望减少意外死亡，降低残障的发生。

心血管疾病、脑病是导致猝死的两组主要疾病，其中，心脏性猝死占一半以上。在欧洲和北美地区，推测每年每100000人中有50～100例发生不明原因心脏性猝死［10-11］。猝死也常常是一些遗传代谢病的首发表现。已知多种遗传病可导致猝死，如：原发性肉碱缺乏症、长QT综合征、心律失常、主动脉夹层破裂、低镁血症、低钾血症、高钾血症、低血糖等［10-12］。

遗传代谢病包括氨基酸、有机酸、糖、脂肪等近千种先天性代谢缺陷，总体发病率很高。内分泌疾病中一些先天或后天的垂体、甲状旁腺、肾上腺、胰腺等疾病可能导致急性代谢危象，引起急性心脏病或脑病、危重症，甚至猝死。运用现代诊断技术，一些国家对既往原因不明的猝死儿童进行了回顾性研究，证实其中约10%的患儿死于有机酸代谢病、线粒体脂肪酸β氧化障碍。随着社会保健水平的提高，感染所致婴幼儿病死率、儿童病死率明显下降，而遗传代谢病、内分泌疾病导致儿童死亡的比例逐渐提高，成为社会关注的问题［13-15］。

遗传代谢病及遗传性内分泌疾病多为罕见病，一般医院缺乏诊疗经验及技术，常常停留在表象诊断，以心肌损害就诊的患者常被诊为病毒性心肌炎或中毒性心肌炎，以急性脑病形式发病的患者首诊易被考虑为脑炎，得不到正确的救治。一些患者需要依靠尸检生化代谢、病理及基因分析才能明确病因，指导家族成员的遗传咨询及健康保护，帮助患者父母生育下一胎时的产前诊断［16-18］。

1.发病机制

迄今国内外已报道多种以急性心脏病、脑病或猝死样症状发病的遗传代谢病及内分泌疾病（表1）。患者的共同特点为发病前无症状或仅有一些非特异性症状，在某种诱因刺激下出现急性代谢紊乱，导致急性危重症，直接死因可能为代谢物急性中毒或能量衰竭导致的心律失常、心功能衰竭、脑干坏死［13-14，17］。

1.1低血糖发作脂肪酸β氧化障碍、糖原累积病、有机酸尿症、线粒体病、高胰岛素血症可导致低血糖发作。患者常于晨起空腹时出现低血糖，严重时死亡，部分患者在死亡后才得到病因诊断［19-21］。

1.2异常代谢产物的急性中毒因发热、疲劳、饥饿、药物、预防接种等应激刺激诱发代谢危象，体内毒性代谢产物蓄积，如：尿素循环障碍导致严重高氨血症，线粒体脂肪酸β氧化障碍、有机酸尿症导致代谢性酸中毒，心、脑、肝、肾等多器官组织细胞中毒、功能衰竭，如瑞氏综合征［22-23］。

1.3电解质紊乱先天性肾上腺皮质增生症失盐型患者急性期高钾血症、低钠血症［24］，遗传性低镁血症患者血镁显著降低，严重维生素D缺乏低钙血症患者扩张性心肌病，会导致心脏性猝死。

1.4能量衰竭由于能量生成障碍，一些线粒体脂肪酸β氧化障碍、有机酸尿症、线粒体病患者急性发作时心、脑、肝、肾等组织坏死，导致心脏性猝死或脑干衰竭。一些患者需通过代谢尸检才能确诊［25-27］。

1.5血管栓塞如：同型半胱氨酸血症、高脂血症、Fabry病，由于血管栓塞导致心脑血管意外，患者心脏性猝死发生率很高［28-30］。

2.可导致危重症及猝死的遗传代谢病种类

2.1线粒体脂肪酸β氧化障碍1980年起脂肪酸β氧化障碍作为导致瑞氏综合征和心脏性猝死的病因开始受到关注。脂肪酸β氧化系统是脑、心、肝、骨骼肌的重要能量来源，尤其在空腹、疲劳、发热时，在葡萄糖来源的能量供给不足时作为替代能量供给源，导致代谢危象，甚至猝死［14，17-18］。Boles等［17］曾对418例1岁内猝死的患儿肝组织进行了生化代谢分析，发现14例死于线粒体脂肪酸β氧化缺陷。Chace等［18］采用液相串联质谱法对7058例美国及加拿大不明原因死亡的婴儿干血片进行分析，发现66例脂肪酸β氧化障碍患者。

脂肪酸β氧化障碍所致猝死占婴幼儿猝死案例的10%，多于2岁内发病，近年来年长儿、成年人患者猝死的报道亦逐渐增多［14，31-32］。患者稳定期多无症状，在感染、腹泻、剧烈运动、疲劳、长时间空腹等诱因刺激下，由于能量生成障碍，脂肪酸β氧化代谢亢进，发生急性代谢危象，心脏、脑、肝脏严重损害，引起心律失常、心功能不全、脑病、瑞氏综合征样发作。血液生化分析可见天冬氨酸氨基转移酶（GOT）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）增高，部分患者合并低血糖、高氨血症、低酮症性酸中毒、二羧基酸尿症、高脂血症、高尿酸血症（表2）［14，32］。丰利芳等［33］报道了1例学龄期儿童因上呼吸道感染口服尼美舒利，半小时后发生瑞氏综合征及猝死样症状，经血液酰基肉碱谱、尿有机酸谱及基因分析证实病因为戊二酸尿症2型，经维生素B2、左卡尼汀等治疗后逐渐康复。

2.2有机酸代谢障碍又称有机酸血症或有机酸尿症，自1966年Tanaka运用气相色谱-质谱联用分析技术诊断了首例异戊酸血症以来，迄今已陆续发现了60多种疾病［34］。

有机酸类代谢物质异常蓄积导致代谢性酸中毒、线粒体能量合成功能下降，脑、心、肝、肾、骨髓等多器官功能损害。患者临床表现复杂，少数为急性发病（表2），如：3-羟基-3-甲基戊二酸尿症、酮硫解酶缺乏症、戊二酸尿症Ⅱ型等，常因高蛋白饮食、感染、腹泻、饥饿、疲劳、药物等因素诱发急性脑病、心肌病、肝功能衰竭，导致危重症及猝死［13，22，34］。

2.3氨基酸代谢病

2.3.1尿素循环障碍已知6种酶缺陷，临床表现轻重不同。酶完全缺陷患者常于新生儿早期发病，哺乳后随之出现爆发性高氨血症，病死率极高。酶部分缺乏时患者有较大的差异，各个年龄阶段均可发病，以婴幼儿期为多见［13-14，35］。病程可为渐进性、间歇性。鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症和瓜氨酸血症Ⅱ型迟发型患者发病前可无症状，因发热、饥饿、感染、高蛋白饮食、药物、饮酒等诱发急性高氨血症性脑病，严重时猝死［36-38］。

2.3.2同型半胱氨酸血症1型（经典型）患者体内同型半胱氨酸和甲硫氨酸蓄积，以晶状体脱位、智力运动发育落后、骨骼损害、血管损害为主要临床特点，半数患者于25岁之内发生血栓栓塞，引起脑梗死、脑出血、心肌梗死等合并症，导致猝死［30］。

2.3.3糖代谢异常糖类是机体主要的能量来源，其中多数疾患可导致严重低血糖，引起心、脑、肝、骨骼肌等多器官损害，常合并酮病。虽然多数患者呈慢性经过，但部分糖原累积症Ⅰ型、果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶缺乏症、高胰岛素血症患者急性期可发生脑病、肝病及心肌病［39］。Burchell等［40］曾对55例3周至2岁原因不明死亡的患儿冷冻肝组织进行了生化分析，其中11例为糖原累积病。

2.3.4线粒体病基本病因为氧化磷酸化缺陷导致能量代谢障碍，心脏是能量需求最高的器官之一，容易受累。患者临床表现复杂，可于各个年龄起病，以进行性脑病为常见，少数线粒体DNA缺失的患者发生心脏性猝死［25，41-42］。2016年美国Amiel研究组发现了PPA2基因突变导致的3个家庭儿童心脏性猝死。Mayr研究组报道了4个家系中8例患儿猝死，检出了PPA2基因突变［43］。PPA2基因编码线粒体无极焦磷酸酶，PPA2基因突变患者心肌线粒体能量生成障碍，导致心搏骤停［43］。

2.3.5其他高脂血症是动脉粥样硬化、冠心病、脑血管栓塞的常见原因。其中家族性高胆固醇血症为常染色体显性遗传，谷固醇血症为常染色体隐性遗传，患者可见皮肤黄色瘤，常于青少年时期发生冠心病、心脏性猝死［44-45］。

Fabry病为X连锁遗传病，患者β-半乳糖苷脂酶A缺乏，三己糖基神经酰胺等鞘糖脂类在毛细血管上皮细胞、平滑肌细胞内堆积，血管狭窄，凝血系统活性增强，心、肾、脑、眼、皮肤等多器官损害。临床表现以指、趾、四肢发作性疼痛和皮肤角质瘤为常见，多数患者于青壮年时期死于心肌梗死、脑卒中、尿毒症［28-29，46］。

3.诊断

3.1临床调查遗传代谢病及内分泌疾病表现复杂，缺乏特异性，对于可疑的患者，应详细了解病史（表2），寻找可能的发病诱因，如：生活习惯、饮食、药物、疲劳，并调查家族史。许多患者有易疲劳、厌食、挑食、呕吐、腹泻等非特异性症状，但未能引起重视。

3.2一般检查尽力寻找诊断线索（表2），脂肪酸β氧化障碍患者急性发作时可见非酮症性低血糖、CK增高、转氨酶增高、代谢性酸中毒；糖原累积病Ⅰ型患儿常有低血糖；有机酸尿症患者代谢性酸中毒、酮症、阴离子间隙增大；尿素循环障碍患者血氨显著增高；多数线粒体病患者血、尿、脑脊液中乳酸、丙酮酸明显增高。21羟化酶缺乏症失盐型患者血钾增高，血钠降低［47］。

影像学检查有助于了解患者器官损害特点，严重有机酸尿症、脂肪酸β氧化障碍、Leigh综合征患者脑计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）扫描可见脑基底节、脑干、脊髓对称性损害，梗死样病灶提示血管栓塞。21羟化酶缺乏症患者双侧肾上腺肥大［47］。

3.3特殊检查遗传代谢病及内分泌疾病的确诊须依赖特殊生化检测，如血液氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱谱、脂肪酸分析、激素测定及尿有机酸分析，明确有无毒性物质蓄积、生理活性物质减少（表2）。尿有机酸分析是确诊有机酸尿症的关键手段，不同疾病患者尿液相应有机酸增高，脂肪酸β氧化障碍患者可见非酮症性或低酮症性二羧酸尿症［47-48］。21羟化酶缺乏症患者血液促肾上腺皮质激素（ACTH）及17-羟孕酮增高。原发性肉碱缺乏症患者血液游离肉碱显著降低，有机酸尿症、脂肪酸β氧化障碍患者血液相关酰基肉碱常明显增高［47，49］。必要时应反复检测，对于重症或猝死患者可进行膀胱导尿，留取尿样。对部分患者需进行酶活性测定、病理检查、基因诊断。培养皮肤成纤维细胞、淋巴细胞或神经细胞，可进行酶学分析。提取淋巴细胞、肌肉、脑、肝等组织DNA，可进行线粒体基因及相关核基因突变分析。脂肪酸β氧化障碍患者可见肝脏、肌肉脂肪沉积［47，50］，部分线粒体病患者肌肉组织中可见破碎样红纤维，Fabry病患者血管平滑肌细胞、内皮细胞内可见髓样小体。对于诊断不明的濒死患者，亦应保存适量尿、血清或血浆、干血片、抗凝血、冷冻组织（表2），以争取死亡后诊断［47，50］。

3.4治疗与预后遗传代谢病及内分泌疾病总的治疗原则为减少蓄积、补充需要、促进排泄。根据病种给予静脉补液、药物与饮食治疗，对于有机酸、氨基酸代谢病患者必要时可进行血液透析。如果治疗合理，很多患者可有效缓解［34-35，51］。患者急性期病死率很高，存活者多遗留重度神经系统损害。并且，多数患者既往健康，急性起病或仅有“发热、腹泻、呕吐、预防接种、用药”等前驱病史，容易引发医疗纠纷。在病因不明的情况下，无法进行正确的遗传咨询和产前诊断，下一胎同胞可能再次出现类似疾病［52-53］。

通过扩展的新生儿筛查，多种氨基酸、有机酸及脂肪酸代谢病患者可得到症前诊断与治疗，显著降低病死率及残障率［53-55］。近年来，我国遗传代谢病筛查、诊断与治疗研究进步迅速，已形成了有效的协作网络，将可疑患者的尿液、血液邮寄至有条件的实验室进行筛查与诊断，可以挽救更多的患者，节约医疗资源，提高医疗质量。但是，线粒体病导致的心脏性猝死的病因筛查极为困难，可采用新一代测序技术对患者及其家族成员进行基因分析，明确病因，有望对下一胎同胞进行产前诊断，实现精准医疗。