你需要了解欧洲呼吸窘迫症的管理经验

 呼吸窘迫综合征（respiratorydistresssyndrome，RDS）是早产儿常见呼吸系统疾病之一，2007年欧洲围产医学协会组织多名有经验的新生儿科和产科医生，首次发表了欧洲RDS管理指南，内容涉及产前护理、产房内管理、呼吸支持及肺表面活性物质（pulmonarysurfactant，PS）的使用、药物选择及支持治疗等，依据循证医学证据和医学文献，利用“推荐分级的评价、制订与评估（gradesofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）”这一评级系统所采用证据的等级。以后每隔3年更新1次，至2019年4月，共发表了4版指南，对优化早产儿RDS的管理有重要意义，目前该指南不仅被欧洲儿科研究学会所认可，也对指导和规范我国早产儿RDS的管理发挥了一定的作用，现对《2019年欧洲RDS管理指南》解读如下［1］。

1.产前护理

尽管目前尚缺乏预防自发或选择性早产的有效策略，但在产前及产时采用一些必要措施，对预防早产儿并发症及改善预后还是必要的。对于有自发早产风险的孕妇，使用孕酮可以减少早产发生率和降低新生儿死亡率［2］。糖皮质激素虽然具有潜在副反应，恰当使用仍能改善早产儿预后。研究表明，对于即将早产的孕妇，产前给予单疗程糖皮质激素能够降低RDS、坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis，NEC）和脑室内出血（intraventricularhemorrhage，IVH）的发生率，且不会给产妇和胎儿带来明显副反应［3］。

本指南有关产前管理方面，主要推荐如下：（1）对所有存在早产风险的孕妇（34周前）建议产前使用糖皮质激素，产前至少24h前使用最为理想（A1）。（2）孕周＜32周，至少1～2周前曾使用过激素的产妇，如存在早产风险，可使用第2剂激素（A2）。（3）＜32周即将早产的孕妇建议使用硫酸镁（A2）。

与《2016年欧洲RDS管理指南》相比［4］，本指南将硫酸镁作为一项重要措施，推荐用于胎龄小于32周即将早产的孕妇，主要基于硫酸镁能减低脑瘫的发生率。此外，鉴于激素可能导致的远期神经发育不良结局，已不推荐孕周34周以上有自发早产倾向及胎龄37～39周选择性剖宫产的孕妇产前使用激素［5-6］。总之，产前糖皮质激素已广泛应用于临床，20世纪末，美国大约75%的早产儿母亲接受了产前激素治疗，近年来已超过80%，并成为常规。而我国的早产儿母亲产前激素使用率总体尚未达到50%，有待产科、儿科医生共同努力来提高产前糖皮质激素的使用率［7］。

2.产房稳定

近年有证据表明，对于出生时不需要立即复苏的早产儿，延迟脐带结扎更有益处，如减少IVH，提高血压及血容量，减少出生后对输血的需求以及NEC的发生，但并不能降低死亡率和重度IVH的发病率。新生儿稳定后需要适当刺激以建立良好的呼吸，对于产房内自主呼吸良好的新生儿，尽早选择面罩或鼻塞持续气道正压通气（continuouspositiveairwaypressure，CPAP），能减少后期气管插管和机械通气的应用。有关窒息复苏的用氧问题，研究表明，和纯氧相比，使用空气复苏能降低需要复苏的足月儿病死率，但对于超早产儿不利于心率的恢复，并增加病死率［8］，故本指南有关产房内管理的主要推荐如下：（1）延迟脐带结扎至少60s有助于胎盘-胎儿输血（A1）。（2）有自主呼吸的早产儿，面罩或鼻塞CPAP的初始压力至少6cmH2O（B1）。（3）复苏时应使用空氧混合仪供氧。胎龄＜28周的极早产儿，复苏初始氧体积分数从30%开始；胎龄28～31周的早产儿，可采用21%～30%的氧；32周以上采用21%的氧（B2）。（4）对于面罩或鼻塞正压通气无效的早产儿可给予气管插管（A1），需要气管插管的早产儿建议补充PS（B1）。

《2016年欧洲RDS管理指南》虽然推荐延迟脐带结扎和脐带挤压［4］，但二者孰优孰劣尚缺乏循证医学证据。近3年发表的数篇高质量论文肯定了延迟脐带结扎的益处，但对于脐带结扎的最佳时间仍不明确，延迟脐带结扎时间30s至5min不等，本指南推荐至少60s。《2015年美国儿科学会新生儿复苏指南》建议，对于出生时不需要复苏的早产儿，延迟脐带结扎30s以上［9］，而我国目前尚无统一的标准。对于早产儿复苏用氧的问题，应依据胎龄进行选择，不推荐初始复苏时给予高体积分数氧（＞65%）。胎龄＜32周的早产儿，氧体积分数一般从21%～30%开始，每分钟调节10%直至达到目标饱和度，若持续心动过缓（＜100/min），氧体积分数可增至100%。

3.PS治疗

PS在RDS治疗中的重要作用已毋庸置疑，如需插管应立即给予PS，经气管插管给药是最经典途径。经气管插管注入肺表面活性物质（INSURE）技术已被广泛应用于临床，可以在没有持续机械通气的情况下给予PS，并认为该技术可以降低支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）的发生［10］。近年来，微创PS注入技术（lessinvasivesurfactantadministration，LISA）已逐渐应用于临床，该技术在降低机械通气需求、减少BPD和死亡率方面更具有优势。但需注意，由于RDS为自限性疾病，对于RDS轻症患儿可以不使用PS治疗，避免喉镜带来的不适感和气管插管的潜在危害。近年来，早产儿生后早期应用CPAP减少了后续PS和机械通气的使用，从而避免了气管插管。本指南有关PS治疗方面主要推荐如下：（1）应给予RDS患儿动物源性PS（A1）。（2）当患儿需要气管插管时，PS应在气管插管连接的侧管中给予（A1）。（3）LISA是有自主呼吸的CPAP患儿使用PS的首选方式，前提是临床医生对此技术有经验（B2）。（4）对于有持续高氧需求的RDS患儿，若能排除其他问题，则应给予第二剂，个别给予第三剂PS（A1）。

与《2016年欧洲RDS管理指南》相比［4］，本指南借鉴了一些高质量的临床研究，肯定了LISA在降低机械通气需求、减少BPD及降低死亡率方面更具有优势，故推荐其为应用CPAP有自主呼吸新生儿PS给药的最佳方式，但也强调了临床医生应具备一定的经验。目前在我国LISA已开始逐渐应用于临床，部分地区也通过学习班的形式对新生儿科医生进行这方面的培训，使得该技术的应用日臻成熟。但需强调，在不具备熟练掌握LISA技术和应用条件的情况下，仍建议选择经气管插管的经典方法给药。此外，PS的其他给药途径，如雾化吸入、喉罩气道，虽然能减少插管和机械通气需求［11］，但限于临床研究报道的局限性，尚未推荐常规应用。

4.稳定的氧疗

氧疗是合并心肺疾病的新生儿常用治疗手段之一，其目的是通过提供足够浓度的氧，维持适宜的血氧饱和度及血氧分压以保证组织用氧，从而避免缺氧对机体所造成的危害。但过度用氧，会导致新生儿特别是早产儿的严重并发症，如BPD、早产儿视网膜病（retinopathyofprematurity，ROP）等。迄今为止，尚无理想的目标血氧饱和度范围。研究表明，较低的饱和度（0.85～0.89与0.91～0.95相比），虽然降低了严重ROP的风险，但同时也增加了早产儿死亡率和NEC风险［12］，而较高的饱和度（0.95～0.98与0.91～0.94相比）没有带来任何好处（包括生长发育、死亡率和神经系统发育等），且增加了用氧时间和纠正胎龄36周对氧依赖［13］。故本指南有如下推荐：（1）接受氧疗的早产儿，目标饱和度应在0.90～0.94（B2）。（2）报警限值应设置为0.89～0.95（D2）。

与《2016年欧洲RDS管理指南》相比［4］，本指南建议保持不变，通过将警报限制设置在0.89～0.95，指导临床合理用氧。需要注意的是，胎儿血氧饱和度仅为0.60，大多数足月儿生后需5～8min方可达0.90以上，早产儿比足月儿上升更慢且数值更低，约10min达到0.85～0.92。故此过程中，应严密监测血氧饱和度变化，无需常规给氧。

5.无创呼吸支持

无创通气支持技术目前已广泛应用于新生儿临床，包括经鼻CPAP（NCPAP）；无创间歇正压通气（noninvasiveintermittentpositiveairwaypressure，NIPPV）；双水平气道正压（bi-levelpositiveairwaypressure，BiPAP）；加温湿化高流量鼻导管通气（high-flownasalcannula，HFNC）；无创高频震荡通气（noninvasivehigh-frequencyoscillatoryventilation，NHFOV）。为使无创通气临床应用规范化，达到更好的治疗效果，我国也制定了早产儿无创呼吸支持的临床应用建议［14］，供新生儿临床医生参考。尽管其他新型无创通气模式也被逐渐应用于临床，但CPAP作为经典的无创通气模式，现仍被认为是最佳的无创呼吸支持模式。本指南主要推荐如下：（1）所有具有RDS风险的早产儿，生后应即刻使用CPAP，例如胎龄＜30周不需要插管的早产儿（A1）。（2）早期治疗量PS联合CPAP是RDS患儿的最佳管理方案（A1）。（3）NIPPV可以减少拔管失败率，但可能无法带来长期的好处，如降低BPD（B2）。（4）在呼吸机撤离阶段，HFNC可用于一些早产儿来替代CPAP，能够减少鼻部压伤（B2）。

与《2016年欧洲RDS管理指南》相比［4］，本指南建议基本不变，再次强调了生后早期使用CPAP的重要性。与CPAP相比，目前尚没有充分证据表明BiPAP更具优势，由于BiPAP增加了一个高压（Phigh），增加了腹胀和肺气漏的风险，临床使用时需密切监测胃肠道和肺部体征。NIPPV是在CPAP的基础上给予一定频率间歇正压的呼吸支持模式，推荐NIPPV主要用于有创机械通气拔出气管导管后出现的明显三凹征和（或）呼吸窘迫和NCPAP或BiPAP失败后的营救性治疗［14］。NIPPV作为拔管后CPAP的替代方案，能够减少再次机械通气率和肺气漏的发生率，但并不能减少BPD。HFNC临床应用方便、与患儿接触界面舒适，便于护理且能减轻鼻中隔损伤，其用于极早产儿RDS初始治疗中的效果存在争议，可在胎龄较大的早产儿中使用以替代CPAP。NHFOV是近年新出现的一种无创通气模式，已逐渐应用于临床，但目前临床研究资料有限，安全性尚不明确，不推荐常规应用。

6.机械通气策略及药物应用

近年来，随着无创通气在新生儿的广泛应用，机械通气的使用频率有所减少，但仍是NICU危重新生儿救治的重要支持手段，选择合适的通气方式及规范化治疗对患儿的预后至关重要。目标潮气量容积通气模式（volumetargetedventilation，VTV）通过设置目标潮气量和实时降低压力来改善肺顺应性，越来越多的研究表明，VTV减少机械通气时间、降低肺气漏和BPD发生率［15］。咖啡因的使用越来越广泛，不仅可用于治疗早产儿原发性呼吸暂停，有助于帮助撤离呼吸机，对减少BPD的发生和改善早产儿远期神经发育结局也有一定的益处［16-17］。糖皮质激素可减轻炎症反应、降低血管通透性、减轻肺组织水肿，从而改善肺顺应性及减轻肺纤维化。目前已有多项随机对照试验评估各种激素疗法的风险和益处，生后全身性糖皮质激素的使用虽可增加拔管成功率、降低BPD发生率，但增加了神经发育后遗症的风险，因此，限制了其在临床中的常规应用。近年研究显示，早期吸入布地奈德是一种更适宜的给药方式，可降低BPD的发生率，且无明显副反应［18-20］。故本指南主要推荐如下：（1）RDS患儿应用其他无创通气方式失败后，可以进行机械通气（A1）。机械通气时间应最短化（B2）。（2）初始通气模式由临床小组任意选择；但若使用传统机械通气，应采用目标潮气量容量通气模式（A1）。（3）咖啡因有助于撤机（A1）。对有机械通气高风险的患儿，如那些正在使用无创呼吸支持的，应尽早使用咖啡因（C1）。（4）对于患BPD风险很高的早产儿，应采用吸入布地奈德（A2）。

与《2016年欧洲RDS管理指南》相比［4］，本指南再次强调了在尝试无创通气失败后再进行气管插管机械通气，并推荐目标潮气量容量通气模式，一旦病情稳定，自主呼吸出现，应考虑撤机。鉴于有创机械通气可能发生的相关性肺损伤，临床工作中应严格掌握机械通气指征［21］。应用哪种呼吸模式更合适，尽管容量保证同步通气会缩短机械通气时间、降低死亡率和减少BPD发生，但有时选择自己最擅长的模式可能是最好的模式。对于选择何种撤机方案更好，目前尚缺乏统一标准［22］，但拔管后给予相对高的CPAP压力（7～9cmH2O）或NIPPV将提高拔管成功率［23］。此外，咖啡因的应用可提高撤机成功率，笔者单位报告，对于机械通气的极/超低出生体重早产儿撤机前24h开始应用咖啡因并联合撤机后NCPAP，可显著提高撤机成功率及降低BPD发生率，未增加喂养不耐受及NEC发生率［24］。吸入糖皮质激素作为靶向治疗气道高反应疾病的有效性及安全性等问题已被公认和肯定，但是否能够防治BPD尚不明确。近几年发表的数篇高质量临床研究证实了吸入布地奈德能降低BPD的发生率，最近的一项Meta分析纳入了17项临床试验的1807名早产儿，研究表明早期或晚期使用吸入性糖皮质激素可显著降低BPD的发生率，且没有增加死亡率［25］，为吸入性糖皮质激素可以补充到早产儿BPD的常规管理中提供了依据［25-26］，故本指南建议对有发展为BPD高风险的早产儿可采用吸入布地奈德，但也有文献报道其增加了死亡率［27］。一般而言，儿童年龄越小潮气量和吸气流速越低，肺部沉积的绝对药量也越少；新生儿吸气时间短，药雾微粒很难达到肺部，而主要以惯性运动方式留存在口咽部［28］。

7.支持治疗

对于RDS患儿，除了产房管理更加循证化、无创呼吸支持早期应用及PS替代治疗等，包括适宜温度的维持、肠内及肠外营养的早期供给、合理使用抗生素等在内的支持治疗，在RDS患儿管理中所起的作用也不容忽视。故本指南主要推荐如下：（1）核心温度应始终保持在36.5～37.5℃（C1）。（2）大多数在保湿温箱中的早产儿初始输液量应为70～80mL/（kg·d），一些极不成熟的早产儿可能需要更多的液体量（C2）。（3）肠外营养应于生后立刻开始。生后第1天，开始给予氨基酸1～2g/（kg·d），并迅速增加至2.5～3.5g/（kg·d）（C2）。应从第1天起加入脂肪，如果耐受良好可增量至最大4g/（kg·d）（C2）。（4）如果新生儿的血流动力学稳定，亲母母乳肠内喂养应从第1天开始（B2）。

与《2016年欧洲RDS管理指南》相比［4］，本指南更重视早期的营养管理，如生后第1天开始给予静脉用氨基酸及脂肪乳，并迅速递增［氨基酸最大量3.5g/（kg·d），脂肪乳最大量4g/（kg·d）］，与2018年版欧洲儿科肠外营养指南推荐剂量基本一致［29］。对于状态稳定的极低出生体重儿，尽早开始肠内喂养，亲母母乳是启动喂养的首选，如果条件不允许，巴氏灭菌的捐赠母乳要优于配方奶粉。近年来，我国大力提倡早产儿母乳喂养，在某些地区已陆续建立母乳库，并发布了适合中国国情的NICU内早产儿母乳喂养建议［30］。

8.血压和血流灌注

新生儿血压在生后24h内逐渐升高，不同胎龄新生儿的血压差异很大，胎龄越小，血压越低。新生儿低血压定义为平均动脉压低于出生胎龄（周），部分RDS患儿的血压会低于该阈值，但是否需要干预尚不明确［31］。动脉导管未闭（patentductusarteriosus，PDA）是早产儿的早期合并症之一，常导致低血压、组织灌注不良、肺水肿和NEC等，临床上如何治疗PDA也是RDS管理的重要环节。本指南主要推荐如下：（1）如果证实低血压引起组织灌注不良，如少尿、酸中毒和毛细血管充盈不良，建议给予治疗，而不是单纯依据血压值来衡量。（2）可以使用吲哚美辛、布洛芬或对乙酰氨基酚关闭动脉导管。

目前，关于新生儿低血压的标准及最佳治疗阈值尚不明确，本指南特别强调不能单纯以血压数值作为临床干预的依据。低血容量需慎重诊断，因生理盐水扩容与预后不良有关［32］。目前我国床旁心脏超声已开始应用于NICU，不仅可以发现PDA，还能作为评估低血容量的辅助手段。要合理选择血管活性药物，多巴胺比多巴酚丁胺升压效果更明显，但对于心室功能低下的患儿，多巴酚丁胺或肾上腺素可能是更合理的选择［33］。对于低血压的超早产儿，尤其是血清皮质醇水平较低患儿可选择氢化考的松治疗［34］。此外，对于关闭动脉导管的药物选择，吲哚美辛、布洛芬或对乙酰氨基酚均具有相似疗效［35］。

综上，《2019年欧洲RDS管理指南》结合近3年发表的多篇高质量研究和Meta分析进行修订，对产房管理、微创PS给药方式、局部糖皮质激素的使用、早期营养管理以及低血压和血流灌注评估等方面进行了更新，相信对我国RDS患儿的管理和救治具有一定指导意义。