尿崩症是指由抗利尿激素（又称精氨酸血管加压素，AVP）分泌和释放完全缺乏或部分缺乏，或者肾脏对AVP不敏感，导致肾小管对水回吸收的功能障碍，从而引起的一组症候群。肾小管AVP受体和受体后信号传导异常所致尿崩症为肾性尿崩症（NDI）。NDI发病率为1：25000~30000，多见于婴幼儿，并且男婴发病率高于女婴。NDI典型症状包括多饮多尿、尿比重低和尿渗透压低。基于典型症状、限水试验及加压素试验诊断NDI。目前缺乏治疗NDI的特效药物，现有药物治疗可缓解患儿的部分症状，保证患儿的生活质量。早期治疗可减轻NDI对患儿生长和智能发育的影响。
1.病例摘要
病例1患儿男，1岁11个月，主因“多饮多尿1年2个月”收入我院。
入院前1年余（患儿约10月龄时），祖母发现患儿饮水多，餐前均饮水，未重视。患儿进食量明显少于同龄儿。近10个月，患儿出现夜间多次饮水，每天饮水量可达3~4L且尿量多。1月龄后，患儿出现间断低热症状，但不伴有
咳嗽及流涕，诊断为“呼吸道感染”并加以治疗，患儿很快好转。患儿有时体温达38℃，饮水后体温即可降至正常。在门诊接受进一步诊疗，连续2天晨尿检查结果：尿比重<1.005，尿pH值7.0，尿糖阴性，尿蛋白阴性，晨尿渗透压55mO
sm/L。患儿因“多饮多尿原因待查”被收入病房。
入院查体：体温37.5℃，呼吸频率28次/min，心率110次/min，血压85/50mmHg（1mmHg=0.133kPa）。头围46cm，体重9.9kg，身高82cm。发育和营养欠佳，皮肤弹性差，未见皮疹及出血点。头颅外观无畸形，前囟已闭，未触及颅骨缺损，无突眼。心肺腹查体无明显异常。外生殖器正常。病例1中患儿为先证者。
病例2先证者胞弟，40日龄，出生于先证者入院接受尿崩症诊疗期间。患儿7日龄时，因“精神不佳”在当地医院就诊。外院检查结果：血钠137.4~160.lmmol/L，血氯104.2~115.lmmol/L，血渗透压大致正常。尿比重1.000~1.010，尿渗透压60~87mOsm/L。肝肾功、心肌酶、血气、血糖水平正常。因患儿一直间断发热，外院疑诊新生儿败血症，病原学检查，包括TORCH-IgM检测、真菌G试验、GM试验、血培养等，结果为阴性。降钙素原<0.5ng/mL。给予积极抗感染治疗后，患儿仍间断发热。一直未记录患儿尿量。因患儿胞兄在我院被诊断为肾性尿崩症，故患儿1月龄后来我院就诊。
入院查体：体温36.5℃，呼吸频率24次/min，脉搏134次/min，血压85/50mmHg。头围37cm，体重4.3kg，身长56cm，发育正常，营养一般，精神反应一般，呼吸平稳，全身皮肤弹性略差，前囟平坦（2.8cm×2.
5cm），后囟未闭（0.8cm×0.6cm），颅缝处可及颅骨重叠。双眼窝略凹陷，口唇色淡，略干燥，颈无抵抗，心肺腹及神经系统无异常，四肢末稍暖，外生殖器正常。
2.诊疗经过
病例1入院后间断发热，体温<38.5℃，无细菌和病毒感染的症据，且抗感染治疗对其无明显效果。尿量4100mL/d，相当于9100mL/㎡。血钾3.54mmol/L，血钠135.80mmol/L，血氯104.3mmol/L，血渗透压278.5mOSM/L，肌酐22.30μmol/L，血糖4.66mmol/L，糖化血红蛋白5.7%。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）（卧）检查：肾素活性（PRA）7.34ng·ml-1·h-1；血管紧张素Ⅱ（AⅡ）93.Opg/mL；醛固酮（ALD）7.Opg/mL。血氨47μmol/L。乳酸2.4mmol/L。尿代谢病筛查未见异常。X线摄影检查未见异常。磁共振成像检查示：可见垂体后叶，垂体柄及垂体后叶未见异常强化。人绒毛膜促性腺激素（HCG）<l.0mIU/mL，
甲胎蛋白（AFP）0.62ng/mL。24小时尿电解质检查示：钾、钠、氯、总钙磷浓度均正常。肾小管系列检查结果均正常。甲功五项检查结果均正常。
入院后监测示：患儿每天饮水量和尿量均超过3000mL/m2，尿蛋白阴性，血气正常，肾小管系列检查结果正常，故可排除慢性肾脏病、肾小管疾病、醛固酮增多症、Batter综合征等疾病。患儿血糖水平正常，尿糖阴性，故可排除糖尿病。患儿甲状腺激素水平正常，可排除甲状腺功能亢进症。虽然生长发育滞后，但是血气、血氨和血乳酸水平正常，尿筛查正常，无证据表明遗传代谢病导致肾脏异常。
病例1入院后接受限水试验，限水6h，期间患儿体温由36.8℃升至37.7℃，体重由9.8kg降至8.6kg（超过10%），尿量由150mL/h降至30mL/h，血钠由137mmol/L升至159.4mmol/L，血渗透压由281.3mOsm/L升至325.23mOsm/L，尿比重持续＜1.005，尿渗透压最高为91mOsm/L，故排除精神性多饮，诊断为肾性尿崩症（NDI）。
给予外源性精氨酸血管加压素（vasopressin，AVP）以判断患儿受体功能。注射AVP后尿量减少不明显，尿量为200~250mL/h，尿渗透压由41mOsm/L升至54mOsm/L，尿比重＜1.005，故诊断为肾性尿崩症（NDI）。基因检测结果：患儿为精氨酸加压素受体2（AVPR2）基因突变c.852G>A，p.W284X，水通道-2（AQP2）基因正常。
予病例1氢氯噻嗪片10mg/d，口服治疗原发病；同时予氯化钾溶液，5mL/次，每日2次，口服预防低钾血症；予低盐饮食以限制钠摄入。治疗后，患儿体温正常，尿量由4000mL/d降至2000mL/d，食欲改善明显，夜间排尿次数由治疗前的5~6次降至1~2次。
病例2为病例1胞弟。AVPR2基因突变为性连锁隐性遗传，故病例2很可能携带该突变基因。病例2入院后接受检查，晨尿渗透压66~83.0mOsm/L，尿比重<1.005。血生化检查结果：血钠148.5~150.9mmol/L，血氯110.0~113.3mmol/L，血渗透压301.62~307.91mOsm/L。24小时尿电解质（670mL）检查结果：尿钾0.82mmol·kg-1·d-1，尿钠3.02mmol·kg-1·d-1，尿氯3.8mmol·kg-1·d-1，均正常。泌尿系超声检查示：左肾盂充盈，双侧输尿管远端随尿液蠕动，有一过性充盈轻扩改变。在高血钠和高血渗透压时，患儿尿液依然未被浓缩，故未行限水试验即可诊断为尿崩症。注射AVP后，患儿尿量减少不明显，尿量由40mL/h降至25mL/h，尿渗透压由83mOsm/L升至97mOsm/L，尿比重＜1.005。血钠由145.4mmol/L升至149.6mmol/L，血渗透压由295.76mOsm/L升至303.85mOsm/L。在加压素试验中，尿液未被浓缩，故诊断为NDI。
病例2基因检测结果与先证者相同，为AVPR2基因突变c.852G>A，p.W284X。患儿母亲为该基因携带者，患儿母亲和外祖母均为独生女，故母系无其他患者。AVPR2基因突变为已知突变[1]。患儿母亲尿常规检查结果：比重1.010，pH7.0。尿渗透压503.0mOsm/L。血生化检查结果均正常。
予病例2氢氯噻嗪lmg·kg-1·d-1，分2次口服，同时口服10%氯化钾溶液4mL/d。用药2天后，患儿体温正常。复查血生化：血钾4.61mmol/L，血钠139.3mmol/L，血氯102.9mmol/L，血渗透压285.46mOsm/L。尿渗透压73mOSM/L。尿常规检查结果：比重<1.005，pH7.0。治疗后，患儿总尿量无变化，为700~800mL/d，体温、血钠和渗透压均恢复正常。
3.病例分析
尿崩症是指由抗利尿激素（又称精氨酸血管加压素）分泌和释放完全缺乏或部分缺乏，或对肾脏对AVP不敏感，导致肾小管水回吸收功能障碍，从而引起的一组症候群，其特点为多尿、烦渴、低比重尿和低渗尿。肾小管AVP受体和受体后信号传导异常所致尿崩症为肾性尿崩症。有研究报道，NDI发病率为1：25000~30000，多见于婴幼儿，并且男婴发病率高于女婴[2]。90%NDI的病因为AVPR2突变，该突变为X染色体连锁隐性遗传，女性可因X染色体的随机失活而仅表现出部分症状。90%NDI的病因为AQP2突变，AQP2突变为常染色体显性或隐性遗传[3]。
AVP为人体调节水平衡的重要激素，由下丘脑室旁核分泌，沿垂体-丘脑束输送至垂体后叶储存，由血渗透压和循环血容量变化调控分泌入血，作用于肾小管远曲小管和集合管AVP受体，导致肾小管细胞内的AQP2与细胞膜结合，进而使原尿中的水分被重吸收进入血液循环。NDI为AVP受体或受体后功能异常导致的尿浓缩功能缺陷，临床表现包括多尿、极度烦渴和生长发育迟缓。NDI患儿早期症状常为多尿或遗尿，每天尿量通常>3000mL/m2。患儿排尿次数及尿量增多，夜尿显著，夜间睡眠受到影响。尿比重明显降低，常<1.005，尿色淡如水，尿渗透压<300mmol/L。患儿常发生内环境改变，如血钠增高和血浆渗透压增高。多尿和血浆渗透压升高会兴奋口渴中枢，导致患儿因烦渴而大量饮水和喜冷饮。NDI发病早，患儿常不能自主饮水，饮水不足可导致患儿出现轻度或重度脱水、精神不振等症状，甚至脱水热。长期多饮多尿可导致患儿出现生长障碍、电解质紊乱、肾盂积水和输尿管扩张，甚至出现肾功能不全[4，5]。遗传性NDI在1岁内发病，多数患儿在出生后2.5年内被诊断。60%患儿在出生后的第1年内有严重脱水、口渴、多饮、多尿、高热、食欲不振、呕吐、生长缓慢等症状，这些症状不是NDI典型症状，故易误诊。
在本文中，同一家系的2例患儿先后就诊，均有明显多饮多尿，尿比重低和尿渗透压低症状。由于不能自主饮水，病例1在婴儿期经常出现体温低热，大量饮水后，体温降至正常。由于诊断和治疗延误，所以就诊时患儿有生长发育滞后表现。在先证者就诊期间，病例2出生。7日龄时，病例2因精神不佳在当地医院就诊，被诊断为新生儿败血症并给予积极治疗，但治疗后病例2仍有间断发热和高钠血症。在我院接受治疗后，患儿体温、血电解质和渗透压恢复正常。基因检查结果提示病例2为AVPR2基因c.852G>A，p.W284X。AVPR2基因有3个外显子，由371个氨基酸组成。AVPR2基因第3外显子突变，生成283个氨基酸的截断蛋白，该蛋白位于AVPR2受体的第6个跨膜区域。AVPR2基因突变所致NDI为X连锁隐性遗传病，该致病基因的携带者通常为女性，这些女性的男性子代，如携带该致病基因，则为NDI患者；如不携带该致病基因者，则不会因母亲为携带者而患有NDI。在本文中，2例NDI患儿为同胞兄弟，携带相同的致病突变基因。该基因突变为已知致病突变。
通常基于以下临床表现诊断NDI：
①尿量多，通常每天>3000mL/m2；
②低渗尿，尿渗透压<血浆渗透压，常<200mmol/L，尿比重常<1.005；
③在限水试验中，尿渗透压和尿比重未增加；
④在加压素试验中，患儿对AVP无反应；对于不能进行加压素试验的患者，去氨加压素治疗无明显效果。
目前缺乏治疗NDI的特效药物，现有药物治疗可缓解患儿的部分症状，保证患儿的生活质量。早期治疗可减轻NDI对患儿生长和智能发育的影响。对于未治疗患者，要给予充足水分，尤其是新生儿和婴儿，以避免脱水及高钠血症危害。氢氯噻嗪为主要治疗药物，作用于髓袢升支皮质部，抑制氯化钠重吸收，增加尿钠和钾排泄量。氢氯噻嗪能促进钠离子排泄，减少水的重吸收和循环血容量，进而减少肾脏原尿量和增加醛固酮分泌量，最终减少尿量，故在NDI治疗中需同时给予低钠饮食。另外，噻嗪类药物有利于AQP2基因表达[2]。其他治疗药物包括阿米洛利和氨苯蝶啶，作用于远端肾小管和皮质集合管，抑制氯化钠重吸收，同时对钾离子有潴留作用。以上2类药物的作用部位不同，有协同或相加利尿作用，故在临床治疗NDI时，常联合应用氢氯噻嗪与阿米洛利或氨苯蝶啶。
新的治疗药物尚处于试验阶段[3，6，7]。化学伴侣为非肽类小分子物质，非特异性地协助突变蛋白折叠[3]。但化学伴侣毒性大、特异性低、作用弱，故不适于临床应用。药物伴侣可与正常折叠或成熟的突变AVPR2结合，并协助其脱离内质网及定位于细胞膜表面。AVPR2拮抗剂，如利希普坦，使潴留于内质网的突变AVPR2定位于细胞膜表面，且不干扰正常受体的合成与成熟。AVP受体激动剂，可透过细胞膜进入细胞，与潴留在细胞质中的AVP受体结合[6]。虽然上述药物可功能性恢复潴留在内质网上AVPR2的部分活性，但是其作用具有局限性，仅对潴留细胞内或激活突变AVP受体突变有效。对于应用上述药物但治疗效果不佳的患儿，可以应用前列腺素EP2或EP4受体激动剂，通过旁路途径，促进AQP2生成，最终发挥治疗作用。这些临床药物的进展使有效治疗NDI的可能性增大。不同药物作用的环节不同，故对于NDI患儿，应进行基因检测或AVPR2功能研究，以指导临床用药[1]。
4.小结
经过氢氯噻嗪治疗及同时给予低钠饮食后，本家系2例患儿的尿量较治疗前减少一半，夜间排尿次数减少，进食量增加，体重增加。虽然目前缺乏治疗NDI的特效药物，但现有药物可缓解患儿多饮多尿症状。开始治疗时，病例1近2岁，生长发育明显滞后，治疗半年后，患儿身高达到正常值，营养状况明显改善。病例2在出生后1个月就开始接受治疗，故生长发育未受到影响。对于NDI患儿，如果不进行规律治疗，患儿可发生严重脱水和电解质紊乱，甚至危及生命。综上所述，早期诊断和规律治疗可以使NDI患儿的生长发育维持正常。
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