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产前因素、出生缺陷及大脑性瘫痪

2018-01-10 来源:儿科学大查房  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:那么,如果不是出生窒息使得生长受限婴儿对大脑性瘫痪易感,到底是什么呢?与发育正常的新生儿相比,发育不良的新生儿更易发生出生缺陷;
  胎儿生长受限
 
  显著的胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction)可增加大脑性瘫痪的发生风险。有假说认为,生长受限的胎儿出生时容易发生窒息损伤(asphyxialinjury),而窒息损伤又与大脑性瘫痪的发生相关。然而,许多基于人群的大型研究并没有证实该假说,其中一项研究显示合并大脑性瘫痪且生长受限的患儿的脑部影像学检查并未显示脑部缺血缺氧迹象。
 
  那么,如果不是出生窒息使得生长受限婴儿对大脑性瘫痪易感,到底是什么呢?与发育正常的新生儿相比,发育不良的新生儿更易发生出生缺陷;反过来,合并出生缺陷的新生儿也更易出现生长受限。在合并胎儿时期生长受限的新生儿中,重大出生缺陷使得他们发生大脑性瘫痪的风险较高。

  血栓状态
 
  胎盘、大脑或其他器官较低血流量为凝血的诱发因素,而炎症和低血流量会增加血栓形成风险。血栓栓塞、血管破裂和血流动力学显著改变均可导致畸形,包括先天性肢体截断畸形(congenitallimbamputation)和先天性腹裂(gastroschisis)。当上述事件发生于妊娠早期时,可能导致脑损伤,并在妊娠晚期导致血管分布所在区的脑梗死。上述脑梗死所致的围生期卒中(Perinatalstroke)为偏瘫性大脑性瘫痪(hemiplegiccerebralpalsy)的常见原因,而偏瘫性大脑性瘫痪则为足月或近足月产新生儿发生大脑性瘫痪的最常见类型。
 
  相比于单胎,双胞胎新生儿畸形和大脑性瘫痪的发生率较高。尤其是当双胞胎中的其中一个在妊娠早期死于宫内时,幸存的另外一个发生大脑性瘫痪的几率显著增高。两个胎盘的血管吻合、弥散性血管内凝血、血栓栓塞以及血流动力学的显著改变,均与幸存胎儿发生出生前脑损伤的重要机制相关。
 
  胎盘状态
 
  胎盘的病理变化与大脑性瘫痪、生长受限和若干其他出生缺陷均相关。临产期胎盘常处于高凝状态,可能发生的血栓栓塞或为围生期卒中的危险之一。研究者指出,目前还没有对胎盘状态在围生期卒中发生过程中的影响进行探索的对照研究。胎盘状态与大脑性瘫痪和出生缺陷的发生风险均相关。此外,血栓性血管病变与足月死产、胎儿生长受限、出生缺陷、新生儿脑病和大脑性瘫痪均相关,因此,应对血栓性血管病变给予足够重视。对多例足月产新生儿进行分析,在合并围生期神经系统异常的新生儿中,发生围生期卒中和胎儿血栓性血管病变的例数相似。此外,对胎盘状态进行评估和监测,或可发现特殊的宫内感染,如巨细胞病毒感染,其也是已知可导致大脑性瘫痪的原因之一。
 
  遗传因素
 
  多数出生缺陷均与遗传因素有关,尤其是对于兄弟姐妹中也患有相同异常的患儿,遗传因素就更加可疑。若干基于人群的大型研究也对家族聚集现象进行了探索,一项人群队列研究显示:相比于单胎,双胞胎中发生大脑性瘫痪的比例更高,分别为5.1/1000和1.7/1000。无论双胞胎是否为同性别,其大脑性瘫痪的发生率均相似,这也提示环境因素也发挥一定作用。多种技术均已经证实了大脑性瘫痪发生机制存在复杂的遗传因素。尽管大多数研究均处于初期阶段,但也发现和其他神经系统发育异常有相似之处:大脑性瘫痪的发生具有复杂的因素,同样的遗传变异或可产生一系列不同的神经发育转归,且相似的表型也可能出现显著的基因异质性。

  出生前危险因素
 
  若干基于人群的研究显示,作为早期因素,出生前胎儿发育不良对足月或近足月产新生儿大脑性瘫痪发生率的影响比出生时不良事件的影响更大。增加大脑性瘫痪发生风险的因素很多,但是大多数因素的病因学机制并不相同。此外,对于一些主要的早期危险因素,也不是由单独的原因引起,并在特定的时间发生。相反,这是一个不断进展的过程,如出生缺陷、胎儿发育不良、基因变异和胎盘疾病等。已知的出生前危险因素可直接增加大脑性瘫痪发生风险,也可与其他暴露因素或分娩事件相互作用,共同增加大脑性瘫痪发生风险。
 
  评估大脑性瘫痪发生前潜在的脑部异常的发生时间,并不是件容易的事情,因为大多数在妊娠早期就已经出现,且可能增加后期并发症的发生风险。一些不良事件如先兆流产常在妊娠早期发生,但是与妊娠晚期、分娩时甚至新生儿期的并发症发生率增加密切相关。一项研究显示,与对照组相比,合并出生时并发症的婴儿大脑皮质畸形的发生率更高。一项协同合作的围生期项目调查发现,合并出生窒息临床症状的婴儿35%也合并比较严重的畸形,相似的,该比例在合并新生儿癫痫的婴儿中也高达1/3。比如胎盘早剥,属于分娩时最常见且比较严重的不良事件,其发生也有早期因素的影响,包括胎盘炎症、血管病变等。因此,分娩时并发症和不良事件到底是大脑性瘫痪的病因、结果,还是二者兼有之?这一点目前很难估计。
 
  不同危险因素的异质性
 
  大脑性瘫痪及其主要预测因素,包括出生缺陷、胎儿生长受限和新生儿脑病,在病因学上并不是一致的,所产生的影响也有差别。例如,短暂性气道阻塞或母源性药物、以及不可逆脑损伤均可引起新生儿Apgar评分较低,但所导致的相关并发症却差别很大。胎儿生长受限的影响因素也很多。血压正常情况下的胎儿生长受限与大脑性瘫痪发生风险的密切程度高于先兆子痫引起的胎儿生长受限。而当血压正常情况下的胎儿生长受限同时合并出生缺陷时,与发生大脑性瘫痪的关联最强,此时最应该提高警惕。
 
  当分娩期间的窒息事件十分严重且造成不可逆的脑损伤以及大脑性瘫痪时,婴儿在新生儿期会发生新生儿脑病。其他一些非窒息事件也可能起到与窒息相似的效果,从而导致新生儿脑病。低温治疗可降低合并脑病的新生儿死亡和大脑性瘫痪的发生风险,但仅能使一小部分人群受益。既往多数低温治疗的研究排除了合并重大畸形、显著生长受限的婴儿,新生儿脑病的病因对患儿对低温治疗的应答是否产生影响并不明确,这个问题也在被逐步探索和调查中。
 
  明确危险因素的意义
 
  明确产前因素对大脑性瘫痪的发生具有重要影响十分重要,且具有很大的临床意义。如果继发于胎儿生长受限的重大出生缺陷导致大脑性瘫痪发生的几率较大,那么,通过对生长受限胎儿或出生缺陷新生儿的评估,临床医师提供明确诊断和制定特异性治疗方案的能力将得到很大改善。若出生缺陷和胎儿发育不良对大脑性瘫痪的发生同时发生影响,即使提前分娩也不太可能预防大脑性瘫痪的发生。
 
  同时引发出生缺陷和胎儿产前发育不良的因素包括子宫内感染、致畸剂和某些遗传学因素等,应该仔细观察和评估。若干发育异常都具有某些共同的生物学机制,这提示研究人员应对某些疾病进行同时针对个体和家族的探索。这样一来,当神经发育出现异常时,上述研究或可在确定基因表型等方面提供有用信息。若干针对胎盘、生物化学和遗传标记物的微量分析的研究,为未来评估和治疗合并生长受限或神经发育异常的婴儿提供了新的方向。多数现有实验室模型不能充分模拟新生儿脑病或大脑性瘫痪的临床状况。也有研究发现,胎盘在脑发育过程中扮演重要角色,或可通过建立相关动物模型来探讨胎盘和胎儿脑发育的关联。
 
  在美国和其他发达国家及地区,关于新生儿大脑性瘫痪的法律诉讼十分常见且花费巨大。通常的情况是,家属诉讼医疗人员对分娩过程中电子胎儿监护时发生的胎儿心率/律变化反应过迟或没有作出应对,从而没有达到预防大脑性瘫痪的发生。然而,并没有证据显示通过电子胎儿监护科有效预防新生儿大脑性瘫痪。2014年发布的一项声明称:美国妇产科医师学会、皇家澳大利亚和新西兰妇产科医师学会以及加拿大妇产科医师学会均表示,到目前为止,电子胎儿监护的应用并不能取得长期获益。
 
  过去推测窒息为发生大脑性瘫痪的重要原因,如果说这一观点导致了手术分娩、母源性伤害的发生率增加,以及研究的局限,那么,现在是时候改变规则了。目前,越来越多的证据显示,对于足月或近足月产的新生儿,发生大脑性瘫痪的原因是十分复杂的。临床调查联合遗传学、基因组学、神经发育科学、畸胎学方面的研究,将为更深的理解大脑性瘫痪和其他神经发育异常提供帮助,这也是未来发展的方向。
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