儿童嗜酸细胞性食管炎的临床研究进展

2017-12-11 来源：中华儿科杂志标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：EoE内镜下表现多种多样，典型的食管黏膜内镜下表现包括纵向裂隙、黏膜白斑或者渗出、皱纸样黏膜、食管环、食管狭窄等，然而EoE患儿内镜下食管黏膜也可以表现为完全正常。

　　嗜酸细胞性食管炎(EoE)是一种食管慢性免疫性炎症疾病，以食管嗜酸性粒细胞浸润为主要特征。目前认为食管组织病理检查嗜酸性粒细胞计数≥15个/高倍镜视野(HP)有重大的诊断价值[1]。在2013年美国提出的诊断标准[2]中强调要排除胃食管反流病(GERD)、质子泵抑制剂(PPI)敏感性嗜酸性粒细胞增多等疾病。然而在临床中，往往很难同时满足所有标准。儿童EoE患者临床表现多样，缺乏特异性，容易被误诊漏诊。

　　一、流行病学和自然史

　　儿童EoE在1995年由Kelly等[3]首次报道。近几十年来EoE的病例报道逐年增加，大多数研究来自北美、欧洲、大洋洲、澳大利亚等地，亚洲、中东地区关于本病的报道较少[4]。基于人口的流行病学资料难以获得，不同的地域发病率差异明显，发达国家数量相对较多，且白种人发病率最高，男性患者明显多于女性，男女比例为(3～4)∶1[5]。该病可在儿童期起病，部分患者直到成年才出现明显的临床表现，如吞咽困难、食团嵌顿[6]，而Menard－Katcher等[7]的报道认为超过70%的儿童EoE可能持续到成年期。

　　二、病因及发病机制

　　研究表明食物及空气中的过敏原引起的变态反应可能是EoE的重要因素[8]。动物实验表明鸡蛋、花生等食物过敏原进入食管和胃内可引起嗜酸性粒细胞浸润，也可以出现基底区增生及上皮下纤维化、血管再生[9，10，11]。Rayapudi等[12]在动物模型中进行鼻腔内灌注过敏原(如曲霉菌、灰尘、蟑螂)，然后进行食管组织病理学检查，可以发现食管嗜酸性粒细胞浸润。此外，50%～60%EoE患者有过敏史[12]，避免摄入易过敏食物可明显改善患儿症状和组织学表现。

　　EoE的发病机制尚不明确，嗜酸性粒细胞浸润是主要的组织学特征，可能与遗传、免疫及环境等多种因素有关。

　　1．遗传因素：

　　通过病例对照研究及全基因组关联分析，发现遗传变异在EoE发病中起一定作用。Alexander等[13]对EoE患者进行家系调查，发现家族中有EoE患者的兄弟姐妹患同样疾病的风险较普通家庭高40倍，支持遗传因素在EoE发病中的作用。EoE患者食管表达胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)mRNA增加，且TSLP参与EoE的发病。还有一些研究关注CAPN14基因，其在IL－3诱导下编码钙蛋白酶14，后者是一种钙激活半胱氨酸蛋白酶，其水解底物参与过敏性疾病的炎症发生，而在EoE患者食管黏膜中CAPN14mRNA表达明显下调[14]。EoE的发病是多基因共同作用，而非单一基因导致，这也可以解释其不符合孟德尔遗传定律的原因。

　　2．免疫因素：

　　EoE的病理学改变主要为嗜酸性粒细胞浸润，其具体机制尚不清楚，但是多数认为不同的细胞因子在嗜酸性粒细胞的成熟和转移中起重要作用。在抗原提呈细胞的刺激下，食管上皮细胞可产生IL－5、IL－13、粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子等。Sherrill等[15]研究认为在抗原介导下食管上皮细胞表达Toll样受体，先产生IL－5和IL－13，激活Th2型免疫反应，进而产生其他细胞因子，共同促进嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的增殖。IL－4和IL－13可以延长T淋巴细胞的存活时间，刺激食管上皮细胞释放粒细胞活化趋化因子－3、胸腺基质淋巴细胞生成素，增加嗜酸性粒细胞迁移[16]。IL－13可以上调EoE患者多种基因的表达，例如CCL26基因，合成嗜酸细胞活化趋化因子3，促进嗜酸性粒细胞在食管中聚集[14]。

　　嗜酸性粒细胞可以合成释放多种蛋白质、介质，尤其是主要碱性蛋白(MBP)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)、嗜酸性粒细胞过氧化物(EPO)、嗜酸性粒细胞衍生神经毒素(EDN)、转移生长因子β(TGF－β)、IL－13、血小板活化因子等[17]。所有这些介质均可参与黏膜损伤和重塑，最重要的是MBP和TGF－β。MBP可以直接损伤上皮细胞，诱导肥大细胞脱颗粒，释放蛋白水解酶、类胰蛋白酶、糜蛋白酶，导致细胞外基质重建，也可以刺激纤维母细胞生长因子9产生，导致纤维母细胞活化[16]。而大量的TGF－β可以上调部分基因的表达，其中包括引起嗜酸性粒细胞聚集及纤维化的基因。

　　3．环境因素：

　　Dellon等[18]研究认为EoE发病率的快速增加不能完全用疾病认识的提高和内镜检查数量的增多来解释，环境因素很可能在其发病过程中起一定作用[19]。一些研究发现夏季和秋季诊断EoE的患者明显增多，这可能与空气中致敏原相关[19，20]。此外早年生活中一些因素(如剖宫产、早产、抗生素应用等)也与EoE的发病相关。Jensen等[21]研究表明对于早期暴露于抗生素的婴儿，其发生EoE的概率是正常婴儿的6倍。

　　三、临床表现

　　EoE的临床症状复杂多样，且不同年龄段患者临床表现有差异。儿童患者可表现为反流、恶心、呕吐、腹痛、纳差、体重下降、吞咽困难、食团嵌顿等[22，23]，其中以吞咽困难、食团嵌顿主诉就诊的患儿相对较少，多见于学龄期儿童及成年患者。在婴儿期，EoE典型的表现为易激惹、喂养困难、生长发育异常[1，22]。部分患儿同时合并有IgE介导的食物过敏、湿疹、过敏性鼻炎、支气管哮喘或者有明确的家族过敏史[1]。EoE患儿过敏性疾病发生率较其他儿童高，国外报道称将近30%～50%的EoE患儿合并有哮喘，50%～75%的患儿合并有过敏性鼻炎，而普通儿童患哮喘、过敏性鼻炎的比例分别约为10%、30%，且10%～20%的EoE患儿存在IgE介导的食物过敏[22]。

　　四、内镜及组织病理学表现

　　EoE内镜下表现多种多样，典型的食管黏膜内镜下表现包括纵向裂隙、黏膜白斑或者渗出、皱纸样黏膜、食管环、食管狭窄等，然而EoE患儿内镜下食管黏膜也可以表现为完全正常。内镜检查是诊断EoE的重要手段之一，Hirano等[24]提出的EoE患者内镜参考评分(EREFS)是一种新的内镜下分类系统，可用来描述EoE的内镜表现及疾病的严重程度。

　　组织病理学检查对EoE的诊断必不可少。目前多数共识及指南上均认为至少1处食管黏膜组织嗜酸性粒细胞计数≥15个/HP，且仅局限于食管，未累及胃及十二指肠，可考虑EoE。

　　五、实验室检查

　　由于EoE与过敏性疾病有一定关系，可以完善过敏相关检查，如过敏原检测、IgE、皮肤点刺实验、斑贴实验等。EoE患者食管黏膜嗜酸性粒细胞数量、Th2相关的细胞因子分泌明显升高，可以进行外周血检测细胞因子、血常规等检查。部分患者外周血嗜酸性粒细胞明显升高，但由于其影响因素较多，并无特异性[25]。虽然这些检查不能作为诊断标准，但是可以为诊断提供一定的依据。

　　六、诊断标准

　　目前国际上最新的EoE诊断共识是2013年美国发表的诊治指南[2]，包括：①食管功能紊乱相关的症状；②食管黏膜活检提示以嗜酸性粒细胞为主的炎症，其特征是嗜酸性粒细胞≥15个/HP；③黏膜嗜酸性粒细胞增多仅局限于食管；④排除食管嗜酸性粒细胞增多的继发原因，如嗜酸性胃肠炎、PPI敏感性嗜酸性粒细胞增多、乳糜泻、克罗恩病等；⑤饮食回避、局部糖皮质激素治疗有效支持诊断，但非必需。国内本病报道较少，尚未制定统一的诊断共识。

　　尽管国外诊治指南强调需排除GERD、PPI敏感性嗜酸性粒细胞增多等疾病。但是EoE同GERD、PPI敏感性嗜酸性粒细胞增多的鉴别非常困难，临床上进行8周的PPI试验性治疗来排除上述疾病有一定的难度。事实上，EoE同GERD并不是单纯的相互排斥的关系。反流可以引起食管炎症，导致嗜酸性粒细胞聚集，同时EoE患儿食管的炎症浸润及重塑可以改变食管动力，延迟清除酸性反流物，改变食管下端括约肌压力，使得GERD患病风险增加[26]。PPI敏感性嗜酸性粒细胞性食管炎患者的临床表现、内镜特点、组织学改变可同EoE完全一致。前瞻性研究表明约33%～74%的食管嗜酸性粒细胞增多患者对PPI治疗有效[27，28]。Wen等[29]对PPI敏感性嗜酸性粒细胞增多患者和EoE患者进行基因转录组分析，发现两者存在明显重叠，因此PPI敏感性嗜酸性粒细胞增多很可能是EoE的1个亚型。

　　七、治疗方案

　　EoE的治疗包括饮食治疗、药物治疗、内镜下食管扩张术等。饮食治疗可作为一线治疗，若效果不佳可给予一定的药物治疗，食管明显狭窄者可考虑内镜下食管扩张术。理想的治疗终点包括临床症状明显缓解和食管黏膜组织病理学缓解，但是由于儿童依从性差、经济因素等原因使得临床中复查胃镜评估食管黏膜组织学缓解程度存在一定难度。

看本篇文章的人在健客购买了以下产品更多>

枸橼酸莫沙必利片：本品为消化道促动力剂，主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状；也可用于胃食管反流性疾病、糖尿病性胃轻瘫及部分胃切除患者的胃功能障碍。奥美拉唑镁肠溶片：治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎；与抗生素联合用药，治疗感染幽门螺杆菌的十二指肠溃疡；治疗非甾体类抗炎药相关的消化性溃疡和胃十二指肠糜烂；预防非甾体类抗炎药引起的消化性溃疡、胃十

健客价：￥800

埃索美拉唑镁肠溶片：胃食管反流性疾病(GERD) －糜烂性反流性食管炎的治疗－已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗－胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡，防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发，需要持续NSAID治疗的患者-与使用(非甾体抗炎药)NSAID治疗相关的胃溃疡治疗。小分子蛋白肽固体饮料：本品为膳

健客价：￥525

本品能缓解胃酸过多引起的反酸等症状，适用于胃及十二指肠溃疡及反流性食管炎等酸相关性疾病的抗酸治疗。

健客价：￥19

胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)。

健客价：￥12

胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏(Zollinger-Ellison)综合征。辅助用于胃溃疡或十二指肠溃疡患者根除幽门螺杆菌。

健客价：￥88

适用于活动性消化性溃疡（胃、十二指肠溃疡），反流性食管炎和卓-艾氏综合症。

健客价：￥40

胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)。

健客价：￥6

胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征（Zollinger-Ellison综合征）。

健客价：￥12

胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)。

健客价：￥10.5

胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾（Zollinger-Ellison）综合征（胃泌素瘤）。

健客价：￥10

胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)。

健客价：￥24

胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征（Zollinger-Ellison综合征）。

健客价：￥17

1.缓解如烧心、反酸、吞咽疼痛等症状，治疗轻度反流性食管炎； 2.用于反流性食管炎的长期维持治疗，防止复发。

健客价：￥25

适用于活动性消化性溃疡(胃、十二指肠溃疡)、反流性食管炎和卓-艾氏综合征。

健客价：￥17

适用于活动性消化性溃疡(胃、十二指肠溃疡)反流性食管炎和卓艾氏综合症。

健客价：￥16

胃食管反流性疾病(GERD) －糜烂性反流性食管炎的治疗－已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗－胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且－愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡－防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发需要持续NSAID治疗的患者 -与使用(非甾体抗炎药)NSAID治疗相关的胃溃疡治疗

健客价：￥70

适用于消化性溃疡（胃、十二指肠溃疡），急性胃黏膜病变，反流性食管炎以及胃泌素瘤。

健客价：￥53

胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征(Zollinger-Ellison综合征)。

健客价：￥34

1.十二指肠溃疡；2.胃溃疡；3.中重度反流性食管炎等。

健客价：￥154

治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎；与抗生素联合用药，治疗感染幽门螺杆菌的十二指肠溃疡；治疗非甾体类抗炎药相关的消化性溃疡和胃十二指肠糜烂；预防非甾体类抗炎药引起的消化性溃疡、胃十二指肠糜烂或消化不良症状；亦用于慢性复发性消化性溃疡和反流性食管炎的维持治疗；用于胃-食管反流病的烧心感和反流的对症治疗；溃疡样症状的对症治疗及酸相关性消化不良；用于卓-艾氏综合征的治疗。

健客价：￥90