一、概述
原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiency，PID)是基因突变导致免疫器官、免疫活性细胞及免疫活性分子(免疫
球蛋白、细胞因子、补体和细胞膜表面分子)发生缺陷，最终导致机体免疫功能异常的一组临床综合征。2015年国际免疫学会联合会(IUIS)PID专家委员会(PIDEC)最新分类标准将PID分为9大类，共涉及300多种基因突变导致的290余种PID：(1)T淋巴细胞、B淋巴细胞联合免疫缺陷(immunodeficienciesaffectingcellularandhumoralimmunity)；(2)其他已明确表型的免疫缺陷综合征(combinedimmunodeficiencieswithassociatedorsyndromicfeatures)；(3)抗体免疫缺陷病(predominantlyantibodydeficiencies)；(4)免疫失调性疾病(diseasesofimmunedysregulation)；(5)先天性吞噬细胞数目、功能缺陷(congenitaldefectsofphagocytenumber，function，orboth)；(6)天然免疫缺陷(defectsinIntrinsicandInnateImmunity)；(7)自身炎症性疾病(autoinflammatorydisorders)；(8)补体缺陷(complementdeficiencies)；(9)自身抗体相关的拟表型原发性免疫缺陷病(phenocopiesofPID)[1，2，3]。
PID典型临床表现为感染、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病和肿瘤易感性增高，儿童期以感染为突出表现，常表现为反复、严重、持续性或条件致病菌感染。PID合并感染是临床的棘手问题，症状和体征不典型、病原菌和感染灶常难以确定、感染死亡率极高，给临床治疗带来困难。PID患儿急性感染期必须及时给予经验性抗感染治疗，部分PID患儿尚需积极采取预防性抗感染措施。PID为少见疾病，涉及病种繁多，既往研究PID的抗感染及预防治疗均基于单中心、单病种及经验性治疗，尚无大数据、多中心、高质量研究数据，国内亦未就此形成统一的共识或规范。为此，中华医学会儿科学分会免疫学组及《中华儿科杂志》编辑委员会组织专家经过充分讨论，对PID的抗感染及预防治疗形成了如下共识，以供临床医师参考。
二、PID的病原易感性
不同类型的PID患儿病原易感性不同：T淋巴细胞免疫缺陷患儿对病毒、真菌、耶氏肺孢子菌和分枝杆菌易感，其中重症联合免疫缺陷病(severecombinedimmunodeficiency，SCID)对所有病原体普遍易感，包括常见细菌、分枝杆菌、耶氏肺孢子菌、人巨细胞病毒(humancytomegalovirus，HCMV)、EB病毒、弓形虫及隐孢子虫等；湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征(Wiskott－Aldrichsyndrome，WAS)，高IgE综合征(hyper－IgEsyndromes，HIES)对胞内细菌、真菌及分枝杆菌易感；抗体免疫缺陷病患儿对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、脑膜炎球菌、革兰阴性菌、肠道病毒及兰氏贾第鞭毛虫易感，PIK3CD功能获得性突变患儿因IgG2缺乏易出现反复的荚膜细菌感染；先天性吞噬细胞数目和功能缺陷患儿对革兰阳性菌、革兰阴性杆菌和真菌易感，其中慢性肉芽肿病(chronicgranulomatousdisease，CGD)对过氧化酶阳性、本身不能产生
过氧化氢的细菌和真菌易感，包括分枝杆菌属等；IFNGR1、IFNGR2、STAT1、IL－12B、IL－12RB1、ISG15、IRF8、TYK2、NEMO及CYBB基因缺陷均存在γ－干扰素(IFN－γ)分泌不足或应答障碍，导致孟德尔遗传易感分枝杆菌病(Medeliansusceptibilitytomycobacterialdisease，MSMD)，对胞内菌(包括分枝杆菌、沙门菌属等)及病毒易感[4，5，6]。STAT1、STAT2、IRF7及CD16基因缺陷患儿易出现严重的致死性的病毒感染，TLR3、UNC93b、TICAM1、TRAF3、TBK1基因缺陷患儿易出现单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus，HSV)脑炎[7]，EVER1、EVER2、GATA2、CXCR4、DOCK8及SPINK5等基因突变所致的PID患儿对人乳头状病毒(humanpapillomavirus，HPV)易感，表现为疣[8]；PIK3CD、PI3KR1、CD27、CTPS1、SH2D1A、XIAP、MAGT1、PRKCdelta等基因突变可导致更为严重的慢性活动性EB病毒感染(chronicactiveEpstein－Barrvirusinfection，CAEBV)或EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增殖(EBV－associatedhemophagocyticlymphohistiocytosis，EBV－HLH)[9，10]；RORc、IL－17RA、IL－17RC、IL－17F、ACT1、CARD9、IL－12Rβ1基因缺陷及STAT1功能获得性突变者易出现难治性慢性皮肤黏膜念珠菌病(chronicmucocutaneouscandidiasis，CMC)；补体C1～C4、H及I因子基因缺陷患儿对荚膜细菌易感，补体C5～C9、备解素P、D因子缺陷患儿易出现脑膜炎奈瑟菌感染；拟表型PID患儿病原易感性则与免疫功能改变密切相关，如抗IFN－γ阳性患儿的易感病原体与IL－12/IL－23－IFN－γ轴系基因缺陷患儿类似[1，11，12，13，14，15，16，17，18，19]；所有PID中，自身炎症性疾病患儿感染发生率及病原易感性基本等同正常健康儿童。
三、抗感染治疗
PID患儿急性感染期治疗原则包括：(1)早期进行规范的各类标本培养、药敏试验、抗原、抗体及病原体核酸检测，尽早明确病原及获得药敏试验结果；(2)及时进行经验性治疗：在综合考虑PID疾病类型及病原易感性基础上，评估可能的感染部位及病原、感染严重程度、多重耐药的危险因素，合理选用广谱抗感染药物；待明确病原后可结合药敏结果调整抗感染治疗方案；(3)抗菌药物降阶梯治疗原则，严重感染、多药耐药菌或混合感染时建议抗菌药物联合用药；(4)广谱抗菌药物治疗48h无效时，可经验性加用抗真菌治疗；(5)对于分枝杆菌易感性高的PID患儿，需警惕分枝杆菌感染，必要时可行经验性抗分枝杆菌感染治疗；(6)大多数PID患儿需要静脉给药、增加抗感染药物剂量及延长疗程，但需密切监测药物不良反应，必要时监测血药浓度；(7)重视抗感染外的综合治疗和护理，加强支持治疗，尽早拔除各类留置导管[10]。
1．细菌感染：
PID常见易感细菌包括革兰阳性球菌(如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肠球菌等)和革兰阴性菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、脑膜炎奈瑟菌等)。PID患儿急性感染期需遵循上述治疗原则控制感染。
革兰阳性球菌可引起肺炎(常合并脓胸或胸腔积液)、血流播散性感染及脑膜炎等。疑有多重耐药革兰阳性球菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌感染时，首选万古霉素(常用药剂量及用法见表1)；合并脑膜炎时，加用第三代头孢菌素(如头孢曲松)联合治疗，利福平、磷霉素可作为联合用药的备选药物。非脑膜炎感染时，利奈唑胺和替考拉宁可作为万古霉素的替代药物。根据药敏结果，选择头孢类、青霉素或阿莫西林作为降阶梯治疗药物。万古霉素用药期间需监测听力、肾功能及血药浓度，利福平用药期间需监测血常规及肝功能[20，21]。
革兰阴性菌常引起肺炎、尿路感染、腹腔感染、血流感染及中枢神经系统感染。PID患儿为条件致病菌感染的高危人群，常继发肺炎克雷伯菌、产β－内酰胺酶肠杆菌科、非发酵菌类革兰阴性杆菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌等)条件致病菌感染。碳青霉烯类在产β－内酰胺酶肠杆菌科所致重症感染中具有最重要的地位，而β－内酰胺类/β－内酰胺酶抑制剂复合制剂是非发酵菌类革兰阴性杆菌感染首选药物。根据病原菌种类，选择药物敏感的抗生素作为降阶梯治疗用药。替加环素和多黏菌素主要用于碳青霉烯类抗生素耐药株细菌感染或产β－内酰胺酶肠杆菌科感染、对β－内酰胺类抗生素过敏患儿。对于严重感染且肾功能正常者，氨基糖苷类(阿米卡星、异帕米星)和抗假单胞菌喹诺酮类(环丙沙星、
左氧氟沙星)可作为联合治疗或备选药物(由于国内说明书显示儿童禁用此类药物，用药前需请感染科和药学专家参与讨论决定，并签署超范围用药知情同意书)，用药期间应监测肾功能、尿常规、血药浓度及听力[22，23，24]。
分枝杆菌感染包括结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌及卡介苗病。当PID患儿出现长期发热、近期发生驼背或腰骶部疼痛、无痛性肿大淋巴结、抗菌药物治疗无效的脑膜炎及多浆膜腔积液时，强烈推荐排查分枝杆菌感染，必要时可行经验性抗分枝杆菌治疗。卡介苗病及结核分枝杆菌的治疗药物包括异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)等，四联方案(HRZE)强化治疗2～3个月后，二联方案(HR)维持治疗4～10个月。治疗失败时可联合应用氨基糖苷类或喹诺酮类药物[25，26]。非结核分枝杆菌的治疗药物包括新型大环内酯类(
克拉霉素和阿奇霉素)、利福平、氨基糖苷类、新型氟喹诺酮类(莫西沙星和加替沙星)、头孢西丁、多西环素(8岁以上)、米诺环素(8岁以上)、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(SMZ－TMP)和利奈唑胺等，其中头孢西丁和利奈唑胺对脓肿分枝杆菌等有较强的抗菌作用。制定治疗方案时，需结合非结核分枝杆菌的不同类型，并尽可能根据药敏试验结果选择5～6种药物联合治疗，强化期6～12个月，巩固期12～18个月，在非结核分枝杆菌培养结果转阴后继续治疗12个月以上[27]。抗分枝杆菌治疗过程中均需评估症状改善情况、治疗依从性、药物不良事件、体重及痰涂片镜检等。
2．真菌感染：
部分PID患儿是发生侵袭性真菌感染(invasivefungalinfection，IFI)的高危人群[10，28]。常见的IFI致病菌包括曲霉菌、耶氏肺孢子菌、念珠菌及隐球菌。
CGD患儿极易发生真菌感染，其中曲霉菌感染占80%[29]。曲霉菌可侵犯肺脏、窦腔、心脏、脑、骨髓和皮肤。肺部CT典型表现为双肺结节实变阴影，肺实变区出现液化、坏死或空洞阴影，伴有胸膜肥厚或积液。抗曲霉菌感染的首选药物为伏立康唑，两性霉素B及其脂质体、伊曲康唑、卡泊芬净、米卡芬净、泊沙康唑可作为备选药物，若患儿应用伏立康唑7～10d无反应，可以选择备选药物治疗。曲霉菌病的最短疗程为6～12周[30，31]。
耶氏肺孢子菌肺炎(Pneumocystisjiroveciipneumonia，PCP)是PID患儿常见的并发症和主要死因。典型PCP肺部CT表现为毛玻璃状阴影，常呈斑片状或网格状，可合并胸膜下片状渗出影。PCP首选治疗药物是SMZ－TMP，治疗同时需大剂量水化并碱化尿液；SMZ－TMP不耐受者可使用卡泊芬净替代治疗[32]。
大多PID患儿仅发生皮肤黏膜念珠菌感染，但CARD9基因缺陷患儿可出现念珠菌性脑膜炎，STAT1功能获得性突变的CMC患儿可出现播散性念珠菌病。非中性粒细胞缺陷的PID患儿伴发念珠菌口腔炎、食管炎及皮肤感染时，首选抗真菌药物为
氟康唑，备选药物为卡泊芬净、米卡芬净；发生播散性念珠菌病、念珠菌血流感染、念珠菌性脑膜炎/脓肿时，首选抗真菌药物为两性霉素B或其脂质体，氟胞嘧啶可作为辅助用药，维持药物为氟康唑，备选药物包括伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净和米卡芬净，总疗程数周至数月[33，34]。侵袭性念珠菌病高危PID患儿(如CARD9基因缺陷)需长期口服抗真菌药物，GM－CSF/G－CSF应答障碍者可长期联合GM－CSF/G－CSF用药[35，36，37]。
隐球菌感染常常导致肺隐球菌病及隐球菌脑膜脑炎。首选方案为两性霉素B(AmphotericinB，AmB)脱氧胆酸盐(AmB－d)静脉注射联合氟胞嘧啶口服(至少2周)，序贯使用氟康唑治疗(至少8～10周)，脂质体两性霉素B可用于不能耐受AmB－d、治疗失败或高真菌负荷的PID患儿[38]。
3．病毒感染：
PID患儿易感病毒包括HCMV、EBV、疱疹病毒、HPV、呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus，RSV)及流感病毒等。
PID患儿易出现症状性HCMV感染，抗HCMV药物应用指征包括：(1)临床确诊为间质性肺炎、黄疸型或淤胆型肝炎、脑炎和视网膜脉络炎等严重的HCMV病；(2)干细胞移植后预防性用药至免疫功能重建恢复正常；(3)有中枢性神经损伤(包括感音神经性耳聋)的先天感染者。首选抗HCMV药物为更昔洛韦，膦甲酸用于联合诱导或维持治疗，缬更昔洛韦亦可作为维持治疗的备选药物[32]。
发生CAEBV时，阿昔洛韦或更昔洛韦等抗EBV药物治疗可以降低病毒复制水平和咽部排泌病毒时间，但并不能减轻病情严重程度、缩短病程和降低并发症的发生率；CAEBV和EBV－HLH抗病毒治疗无效，需应用糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒药物化疗、造血干细胞移植等综合治疗[39]。
水痘－带状疱疹病毒(varicella－zostervirus，VZV)和单纯疱疹病毒(HSV)感染可累及皮肤、黏膜、眼睛及中枢神经系统，应尽早开始抗病毒治疗。疱疹病毒脑炎首选阿昔洛韦，膦甲酸可作为备选用药，疗程至少3周，根据脑脊液病毒拷贝数复查情况，必要时延长用药疗程，用药期间监测肾功能及肌酐清除率[32，40，41]。
PID患儿不仅是流感病毒的易感人群，亦是重症流感的高危人群，建议在流感高发季节至少4周前接种流感疫苗；未能及时接种疫苗的PID患儿在流感暴发期间可预防性应用奥司他韦。临床疑诊或确诊流感病毒感染，应尽早抗流感病毒药物治疗，抗病毒药物包括：奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦等[42，43]。
RSV流行季节常规给予RSV单克隆抗体帕利珠单抗或RSV－IVIG(RI－002型，含高滴度的抗RSV抗体)有利于防治PID患儿继发RSV感染[44]，对于急性期RSV感染，尚无疗效确切的治疗药物[45]。
4．原虫感染：
X－连锁高IgM综合征(X－linkedhyper－IgMsyndrome，XHIM)对隐孢子虫高度易感，临床表现为霍乱样、持续性腹泻，并发硬化性胆管炎，严重者可致死亡。治疗原则是保证液体摄入量、维持电解质平衡，阿奇霉素口服及高效抗逆转录病毒疗法可作为辅助治疗药物[32，46]。
X－连锁无丙种球蛋白血症(X－linkedagammaglobulinemia，XLA)对蓝氏贾第鞭毛虫易感，临床主要表现为慢性腹泻，病程常可长达数月至数年。治疗原则包括：肠道传染病隔离、控制饮食、液体支持及抗感染治疗，常用治疗药物包括磺甲硝咪唑和硝唑尼特[32]。
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