新生儿肺动脉高压的诊治发展：我们所学到的经验

　　新生儿低氧性呼吸衰竭和肺动脉高压是新生儿期的危重症，也是呼吸治疗中极具挑战性的临床问题，对其发病机制的认识和治疗策略一直随新生儿重症医学的发展而不断优化，这充分反映了新生儿医学诊治技术的发展。新生儿持续肺动脉高压(persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn，PPHN)的诊治综合反映了对生后过渡期的心肺循环、呼吸支持、血液动力学监测和评估、选择性肺血管扩张剂应用的最新技术和成果。自1969年该病被首次报道以来，其病因、发病机制、诊断手段及治疗策略已有较大的进展，尤其是近20年来，在对PPHN认识的历程中，循证医学对诊治的临床实践起到了巨大作用，该病的诊治变迁也为新生儿科医生提供了很好的学习样板。

 

　　1983年，Fox和Duara[1]首先系统地介绍了经典PPHN(原称持续胎儿循环)的病理生理、诊断试验及基于机械通气(常用高通气)为主体的诊治模式；1992年，国内[2]首次报道新生儿PPHN的诊治资料；1997年，国内首次报道了将吸入一氧化氮(iNO)用于治疗呼吸窘迫综合征(RDS)并发肺动脉高压的临床研究[3]；2002年“新生儿持续肺动脉高压治疗诊疗常规(草案)”[4]发表；本期新生儿重点号中，对指南再次进行全面的修订[5]。

 

　　在新生儿严重的低氧血症病因分析中，临床确有显著低氧而肺部病变并不十分严重或与低氧不成比例的病例；随着心脏超声诊断技术的发展，在排除结构性心脏畸形所引起的严重低氧血症后，PPHN的诊断逐渐被临床所接受和重视。如今，PPHN并不是临床罕见病，在所有活产新生儿中发病率约0.2%，在极低体重儿中达2%[6]，而在所有呼吸衰竭新生儿中，伴有肺动脉压力增高者可高达10%[7]。随着极低和超低体重儿存活率的增加，支气管肺发育不良(BPD)的发病率仍相对较高，其中并发的肺动脉高压已成为临床新的问题。BPD肺高压作为重要的并发症，与患儿的氧依赖、长期并发症和病死率密切相关，故已被国际肺动脉高压分类作为一种重要的分支列入诊治对象[8]。在本病的诊断方面，经典的“高氧、高通气试验”因有潜在氧损伤和对脑血流的影响，已逐渐被以超声多普勒肺动脉压评估方法所取代；近年来，我国较多的新生儿监护病房(NICU)配备了床边超声诊断设备，为系统性地评估危重新生儿肺动脉压力提供了良好的条件。在病因诊断方面，从单纯的呼吸系统疾病如胎粪吸入综合征(MAS)、RDS等肺实质性疾病考虑，进入到深层次的肺表面活性物质蛋白缺陷[9]、ABCA3基因突变[10]、肺毛细血管发育不良(ACD)[11]等疾病的鉴别和精准诊断。

 

 

　　传统的以常频机械通气实施“高氧、高通气”策略的弊端逐渐显现。维持超过生理范围的过高氧分压并不能进一步降低肺动脉压，而且相关的高氧肺损伤越来越多的受到关注；通过高通气将动脉血二氧化碳分压(PaCO2)降低至低于生理水平，确能扩张肺血管、改善氧合，但对早年曾接受高通气患儿的随访发现有较多的神经感音性耳聋等脑损伤发生[12]，故该治疗方法已被较温和的通气模式所取代。通过高通气和应用碳酸氢钠提高血pH值至偏碱性，使肺动脉压降低、改善氧合，但尚未有循证医学的证据显示其有降低病死率和改善最终预后的作用；相反，有证据提示PPHN应用碳酸氢钠组最终需体外膜肺氧合(ECMO)的机会增多[13]。总之，对于PPHN治疗的血气目标值，目前更注重于接近生理水平。

 

　　20世纪90年代初，iNO引入新生儿医学[14]，革命性地改变了PPHN的治疗；目前，iNO已成为PPHN的标准治疗手段。除iNO外，针对血管舒缩靶点的不同血管扩张剂也分别被引入PPHN的治疗，并取得了一定的进展。但是，多数扩血管药物在新生儿仍属于处方说明书以外用法，临床的有效性和潜在、长期的不良反应仍在不断的观察之中。在重视肺血管阻力降低的同时，近年来较为重视PPHN患儿的最佳肺容量的维持，强调对有肺实质性疾病伴肺动脉高压者进行肺募集和复张治疗[15]，以减少相应的肺血管收缩，改善氧合。这些措施主要包括肺泡表面活性物质替代和高频通气；其中高频通气在PPHN的治疗中的地位有所提高。

 

　　对于早产儿BPD并发肺动脉高压，众多的治疗均在探索之中，虽然多数药物对最终预后影响不显著，但作为早期诊断和评估BPD患儿肺动脉压以及对治疗的反应状态，对判断预后有很大的价值。

 

　　作为重症、难治性低氧性呼吸衰竭和肺动脉高压的最后治疗手段——ECMO，在我国已发展成为一种相对成熟的治疗手段。近十余年来，我国相对发达地区的NICU相继成功地开展了新生儿ECMO治疗技术[16]。但是，无论从国际趋势还是国内经验，随着iNO的广泛应用和扩血管药物的辅助，将ECMO单纯作为新生儿PPHN的呼吸支持的比例不算太高，而更多用于同时支持有心功能不全的患儿。

 

 

　　新生儿PPHN是临床危重症，在有iNO和ECMO等治疗手段下仍有相对较高的病死率；而长期并发症，包括疾病本身和治疗相关的远期影响更应该引起重视。新生儿PPHN不仅在新生儿期表现异常，远期的预后也逐渐被关注。有临床研究显示，新生儿期曾有PPHN者，成年期在常态下可表现完全正常，但进入高海拔地区后，因缺氧应激，可出现显著的肺动脉压力增加[17]；这种新生儿期疾病引起成年期的肺血管反应性增加可能与发育起源的成年期疾病的机制相关。有研究提示，与新生儿期肺动脉压调控相关的内皮一氧化氮合酶(eNOS)基因的表观遗传修饰，参与了肺动脉高压的发生，这可能与成年期出现肺血管反应性增加及低氧肺高压相关[18]。

 

　　综上，PPHN作为新生儿期的重要危重症，其发病率和病死率仍较高；相关的诊治技术近年来有较大的进展，很多诊治理念出现了颠覆性的变化，充分认识该病，修订和遵循最新的相关指南和共识对规范诊治、降低病死率和提高生存质量有很大的意义。