新的身高预测方法在促性腺激素释放激素类似物治疗特发性中枢性性早熟女孩中的应用

2017-12-11 来源：中华儿科杂志标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：机体的生长发育是一连续过程，身高水平受遗传因素和环境因素的双重交互作用。其中遗传因素决定机体生长发育的趋向和特征，而环境因素则影响遗传潜力的发挥。

　　新建身高预测方法，并将之用于特发性中枢性性早熟(ICPP)女孩促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)治疗过程中的身高预测，以其达到的终身高进行初步验证，了解该方法的应用价值及可靠性。

　　方法

　　(1)新建方法：根据Bayley－Pinneau法骨龄与达到终身高的百分率相关的原理，结合中国2005年九省/市儿童体格发育调查数据，建立身高预测公式：预测成人身高＝实测身高/当前骨龄身高占成人身高的百分比。(2)应用新建方法与Bayley－Pinneau法，分别对17例经GnRHa治疗的性早熟患儿进行治疗前后的成人身高预测，并与其已达到的实际终身高进行比较。

　　结果

　　17例ICPP患儿的实际终身高为(159.81±4.95)cm。治疗前、治疗1年后、治疗2年后、治疗3年后新建方法的预测成人身高分别为(156.53±3.63)cm、(157.71±3.62)cm、(158.60±3.50)cm、(161.46±4.50)cm，Bayley－Pinneau法的预测成人身高分别为(161.56±3.77)cm、(161.68±3.44)cm、(162.04±4.42)cm、(163.13±2.36)cm。新建方法预测成人身高、Bayley－Pinneau法的预测成人身高与实际终身高平均差值分别为－1.96cm、1.48cm，95%可信区间分别为(－3.82～－0.11)cm、(－1.60～4.55)cm。以Bayley－Pinneau法预测患儿治疗前、后成人身高差异无统计学意义，提示GnRHa治疗未改善患儿的预测成人身高；应用新建方法进行成人身高预测，治疗后较治疗前预测值有所增加，且随治疗时间的延长，预测成人身高改善明显。治疗结束时，预测成人身高与终身高差异无统计学意义。终身高与治疗结束时预测成人身高的相关系数为0.93，回归趋势线与基线基本平行。

　　结论

　　新建方法可较好地预测国内GnRHa治疗的ICPP女孩的终身高。

　　机体的生长发育是一连续过程，身高水平受遗传因素和环境因素的双重交互作用。其中遗传因素决定机体生长发育的趋向和特征，而环境因素则影响遗传潜力的发挥。同时，生长发育亦遵循一定的规律，及时发现生长偏离情况，有助于早期干预或治疗。除身高生长曲线、生长速率外，预测成人身高(predictedadultheight，PAH)在儿童生长发育异常的评估中也是非常重要的指标。目前国内外普遍采用Bayley－Pinneau法或Tanner－Whitehouse法进行身高预测[1，2]，但上述方法是依据英国和美国中上层社会儿童生长发育纵向资料建立的，当骨龄与年龄不一致时，特别在儿童生长发育异常的身高预测过程中存在高估及低估现象[3，4，5，6]。另外，上述生长发育资料与我国儿童生长发育情况存在一定差异，并不适合直接用于我国儿童青少年的身高预测。为此，我们应用Bayley－Pinneau法的原理，结合中国2005年生长发育调查的资料[7]，建立了一种新的身高预测方法，将之用于促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)治疗的特发性中枢性性早熟(idiopathiccentralprecociouspuberty，ICPP)女孩的身高预测，并以患儿达到的终身高做验证。现将结果报道如下。

　　对象和方法

　　一、研究对象

　　收集华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科2002年1月至2010年12月应用GnRHa3.75mg治疗，且目前已达终身高的17例ICPP女孩的临床资料，将其作为初步验证预测成人身高的研究对象。治疗前患儿的基本资料见表1。

　　17例患儿均符合以下标准[8]：8岁以前出现第二性征发育；促性腺激素释放激素(GnRH)刺激试验提示下丘脑－垂体－性腺轴功能启动(黄体生成素>5IU/L，黄体生成素/卵泡刺激素>0.6)；盆腔B超示子宫、卵巢增大，卵巢内直径大于0.4cm的滤泡数达到4个以上；同时伴有线性生长加速、骨龄超过实际年龄。均排除器质性疾病、系统性疾病、其他内分泌疾病所致性早熟。诊断明确后采用GnRHa(triptorelin，德国Ferring)连续治疗2年以上。骨龄12岁时，停用GnRHa治疗，继续随访至终身高。继续随访时间为4～9年，随访总时间为6～11年。

　　患儿骨龄根据Greulich－Pyle法评定。患儿达终身高的判断标准[5，6]：生长速率<1cm/年；骨龄≥15岁。

　　二、研究方法

　　1．Bayley－Pinneau法预测成人身高：

　　根据患儿骨龄是否超前或落后于实际年龄，及其超前或落后的程度，查不同的表格，进行成人身高预测[1]。

　　2．新建方法：

　　根据Bayley－Pinneau法的原理[1]，即骨龄与达到终身高的百分率相关，建立身高预测公式，PAH＝实测身高/当前骨龄身高占成人终身高的百分比。

　　当前骨龄身高占成人终身高的百分比：根据2005年九省/市儿童体格发育调查数据[7]，以等于当前骨龄的年龄对应的第50百分位数身高/18岁时第50百分位数的身高代表相应骨龄达终身高的百分比，结果见表2。

　　对17例患儿治疗前、治疗1年后、治疗2年后、治疗结束时(3年)分别采用Bayley－Pinneau法以及本研究建立的方法进行终身高预测。

　　三、统计学处理

　　统计分析均基于SAS软件完成。通过收集的数据计算出不同变量每组的均值和标准差。利用T检验来比较某一变量在两组之间是否有显著差异。对于影响终身高的因素分析，利用线性回归分析。P<0.05认为差异有统计学意义。

　　结果

　　一、两种方法预测成人身高情况

　　GnRHa治疗后患儿PAH均有增高趋势，但采用Bayley－Pinneau法进行的预测成人身高(PAH－BP)治疗后与治疗前比差异无统计学意义，不能提示GnRHa治疗改善患儿的预测成人身高，这与目前普遍采用GnRHa治疗ICPP的目的相矛盾；而根据新建方法进行的预测成人身高(PAH－D)，治疗后PAH－D逐年上升，且在治疗3年后PAH－D较治疗前明显增加(表3)，提示GnRHa治疗可有效改善患者的身高，并随治疗时间的延长，改善更明显。

　　二、不同方法的预测成人身高与实际终身高的关系

　　17例患儿的实际终身高(cm)为159.81±4.95。不同疗程中PAH－BP和PAH－D见表3。

　　以Bayley－Pinneau法预测出的成人身高，患儿的实际终身高低于治疗前、治疗后的PAH－BP，差异无统计学意义(P>0.05)。而以新建方法进行身高预测，实际终身高低于治疗前及治疗1年后、治疗2年后的PAH－D，差异有统计学意义(P<0.05)，与治疗3年后PAH－D差异无统计学意义(P>0.05)(表3)，提示治疗后预测成人身高较治疗前有所增加；随着治疗时间的延长，患儿的预测成人身高改善更明显；且治疗3年后的PAH－D接近患儿实际终身高。

　　终身高与预测成人身高的相关分析显示，患儿终身高与治疗前后PAH－BP的相关系数分别为r＝0.19(治疗前)、0.53(治疗1年后)、0.36(治疗2年后)、0.38(治疗3年后)；患儿终身高与PAH－D的相关系数分别为r＝0.66(治疗前)、0.81(治疗1年后)、0.74(治疗2年后)、0.93(治疗3年后)。而进一步对影响终身高的因素进行线性回归分析显示终身高与PAH－D呈高度拟合(r2＝0.94)。

　　为进一步评价两种不同方法进行的预测成人身高哪种更接近最终成人身高，对治疗终止时的预测成人身高与实际终身高间的差距进行配对t检验分析，结果显示PAH－BP和PAH－D两种预测成人身高方法与实际终身高差值的均值分别为1.48cm、－1.96cm，但二者95%可信区间表示则分别为(－1.60～4.55)cm、(－3.82～－0.11)cm。以Bayley－Pinneau法预测成人身高与实际终身高的差值，其95%可信区间较新建方法与终身高差值范围更大，散点图中显示其分散性更大，回归趋势线显示该法既存在高估也存在低估终身高的情况。而本研究建立的预测成人身高法95%可信区间相对较窄，散点图中显示趋于集中，回归趋势线与基线基本平行，但低于基线平均1.96cm(图1)。若将公式进行修订为：PAH(cm)＝实测身高(cm)/目前骨龄身高占成人终身高的百分比＋2cm，将数据再次进行分析，则显示回归趋势线基本与基线重叠，进一步提示可更好地预测终身高(图2)。

　　图1两种方法预测身高与终身高差值的散点图及回归趋势

　　图2修订预测公式后两种方法预测身高与终身高差值的散点图及回归趋势

　　讨论

　　预测成人身高曾一度作为儿童生长发育以及性早熟女孩治疗效果评判的指标之一。但目前临床缺乏科学、有效、适合中国性早熟患儿的预测成人身高评价方法。通常采用的PAH评价方法——Bayley－Pinneau方法是基于20世纪50年代对英国健康儿童的观察资料，其理论依据为骨龄与达到终身高的百分率相关[1]。但在矮身材的治疗过程中，骨龄落后的程度可影响预测成人身高的准确性，骨龄延迟约2年，平均成人身高接近PAH；骨龄延迟大于2年，成人身高远远低于PAH；无骨龄延迟者，成人身高大大超过最初的PAH[3]。而在性早熟患者GnRHa治疗的过程中，国外学者发现Bayley－Pinneau方法可能高估了患者的终身高达几cm[4，5，6]。

　　为更好地进行中国儿童生长发育的身高预测，本文利用Bayley－Pinneau法预测成人身高的原理，利用国内2005年九省市生长发育的调查资料建立了新的身高预测公式。应用两种不同的方法对17例GnRHa治疗的ICPP女孩进行身高预测，并与其达到的终身高进行比较，结果显示采用Bayley－Pinneau法进行预测成人身高时，患儿实际终身高未达到治疗前PAH－BP以及治疗后PAH－BP。尽管患儿的实际终身高与PAH－BP无显著性差异，但治疗后PAH－BP较治疗前PAH－BP亦未见增高，提示GnRHa治疗并未改变患儿的预测成人身高，这与目前性早熟治疗的观点相矛盾[6，9，10]。而采用本研究方法计算PAH时，患儿治疗后的预测成人身高逐年增加，治疗前、治疗后1年、治疗后2年PAH－D与终身高有显著性差异，而治疗后3年的PAH－D与实际终身高差异无统计学意义。提示GnRHa治疗改善了患者的预测成人身高，随着治疗时间的延长，身高改善更明显，且治疗后3年的PAH－D接近患儿实际终身高，提示该方法可更好地预测成人身高。

　　为进一步了解预测成人身高与实际终身高间的关系，逐步回归分析显示终身高与Bayley－Pinneau法的PAH相关系数仅0.38，而与新建预测成人身高方法具有更好的相关性，相关系数可达0.93，线性回归分析显示终身高与PAH－D高度拟合(r2＝0.94)，进一步提示后者可更好地预测最终成人身高。

　　另一方面，预测成人身高与终身高差值越接近于0，说明其预测的可靠性越好。治疗3年后，两种方法的预测成人身高与实际终身高差异均无统计学意义，似均可较好地预测成人身高。但观察预测成人身高与实际终身高之间的差值则发现，Bayley－Pinneau法预测成人身高与终身高差值的均值为1.48cm，提示该法可能平均高估了GnRHa治疗的性早熟患儿身高1.48cm，但是其95%的可信区间从－1.60cm至4.55cm，范围较大，提示对部分患儿高估了终身高，而对另外患儿可能低估了终身高，回归趋势线也显示出同样的结果。新建立的身高预测法，预测成人身高与终身高的差值平均为－1.96cm，提示该法可能平均低估了患儿的终身高水平；其95%可信区间范围从－3.82cm至－0.11cm，也提示该法普遍低估了GnRHa治疗的性早熟患儿身高。但与Bayley－Pinneau法预测成人身高相比，我们所建立的方法95%的可信区间范围更小，散点图显示趋势更为集中，回归趋势线显示与预测成人身高较终身高平均低－1.96cm。而将预测成人身高公式加上常数项2之后，再次进行回归趋势拟合，则发现预测成人身高更接近于终身高，预测成人身高更好地与终身高拟合。

　　综上所述，本研究所建立的方法预测成人身高与终身高有更好的拟合，可较好地预测GnRHa治疗的ICPP女孩的终身高，但因样本量较小，该方法尚需继续在临床中进行验证，其能否用于其他生长发育异常疾患的身高预测也需进一步观察研究。