PICU侵袭性真菌感染现状

2017-08-04 来源：健客网社区标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：近年来免疫抑制药物、移植技术、体外生命支持技术和广谱抗生素的广泛使用，真菌病的发病率呈现逐年增高趋势[1]。过去的20年里成人ICU中IFI的发病率不断升高，最近资料显示

　　PICU侵袭性真菌感染(invasivefungalinfection，IFI)呈现逐年升高趋势。念珠菌和曲霉是最常见的病因，儿童重症侵袭性念珠菌感染(ICI)发病率约为侵袭性曲霉感染(IAI)的5倍。ICI和IAI归因死亡率有所不同，主要是基础疾病存在差异。既往健康的危重症患儿各种侵入性导管、静脉营养、血液透析、机械通气和长时间使用抗生素是ICI发病危险因素。实体肿瘤和白血病患儿使用免疫抑制剂、干细胞移植和广谱抗生素是发生IAI的高危因素。对高风险患儿采取针对性预防，早期识别IFI并予以抢先治疗，仍然是管理PICU危重症患儿的重要挑战。

　　侵袭性真菌感染(invasivefungalinfection，IFI)是指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引起组织损害、器官功能障碍、炎症反应等。危重症患儿因基础疾病合并免疫功能紊乱或使用免疫抑制药物导致免疫功能低下，以及有创监护、有创治疗措施普遍开展，较普通病房患儿更易发生真菌感染。虽然抗真菌药物的研发取得了显著进展，但IFI已越来越成为ICU(包括PICU)突出的临床问题[1，2，3]。IFI的诊断主要根据危险因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学等四部分综合判断，但IFI早期表现缺乏特异性，早期识别有困难，救治难度高。

　　1IFI发病率与病死率

　　1.1PICU中IFI发病状况

　　近年来免疫抑制药物、移植技术、体外生命支持技术和广谱抗生素的广泛使用，真菌病的发病率呈现逐年增高趋势[1]。过去的20年里成人ICU中IFI的发病率不断升高，最近资料显示，ICU中IFI患病率约为6.3次/10000(住院日数)，约30%～35%医院真菌感染发生于ICU[3]。美国念珠菌血症约占全部血流感染的8%～10%，占血流感染病原的第4位；欧洲约占2%～3%，排第6～10位[4]。2006至2008年意大利一项包括27家医院38个ICU的多中心研究发现，念珠菌血症发生率为10.08/1000[5]。呼吸道是IFI最容易累及的器官，但ICU患者中原发性呼吸道IFI感染少见。真菌性肺炎主要见于继发性血流播散、免疫功能障碍或机械通气等情况下的医院内感染。

　　2010年Zaoutis等[2]报道了首个PICU真菌感染情况的流行病学资料，1997至2004年美国费城儿童医院PICU侵袭性念珠菌感染(invasivecandidainfection，ICI)发病率为3.5/1000。值得重视的是，念珠菌已成部分PICU中第3位常见病原菌[6，7]。一项6家PICU的多中心观察，在30d住院时间内300例患儿中，共发生17例医院内感染，其中白色念珠菌属感染4例，居第2位(23.5%)[8]。我国PICU缺少系统性流行病学资料，上海交通大学附属儿童医院PICU(2007年至2009年)报告IFI发生率为16.5/1000，病死率为20%[9]。

　　1.2IFI病死率

　　患者的年龄、真菌菌种、治疗手段及有无导管置入是影响IFI病死率的独立危险因素。住ICU患者中，发生IFI者病死率明显升高。成人ICU中IFI病死率可高达40%～60%[10，11]。儿童ICI的整体病死率约为20%～30%[2，12]。但PICU患儿基础疾病复杂，或合并恶性肿瘤和严重血液系统疾病等，较普通病房患儿的病死率更高。近年来，IAI的诊断和治疗成为ICU重点关注的问题，儿童IAI病死率可高达70%，是ICI病死率的2.5～3.5倍[13]。多变量分析显示，同种异体造血干细胞移植与IAI患儿的病死率高度相关。此外，内科保守治疗的患者较外科治疗的危重病患者，发生IAI时病死率增高[14]。

　　目前关于儿童IAI文献报道仍然较少，近10年发生率约增长3～4倍，约占所有IFI的5.9%～12.0%。Burgos等[15]对139例儿童IAI总结发现，IAI主要发生于实体肿瘤和白血病患者，约59%表现为肺部感染，使用免疫抑制剂、干细胞移植是IAI发病高危因素，病死率为52.5%。主要依靠X线诊断，主要表现为结节样病灶(34.6%)和空腔(24.5%)，“半月征”(aircrescentsign)和“晕轮征”(halosign)比成人少见，仅占2.2%和11.0%。

　　1.3IFI病原菌种的变迁

　　当前念珠菌和曲霉是IFI最常见的病因，其中儿童ICI约为IAI的5倍[1]。ICI主要发生于既往健康的危重症患儿，IAI则往往发生于血液恶性肿瘤和实体瘤等基础疾病治疗过程中。白色念珠菌约占念珠菌血流感染的65%～70%，但近年来部分ICU非白色念珠菌感染开始增多，包括热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌等比例逐年增加，这可能与一些患者使用氟康唑预防增多有关。不同医院和不同地理位置，IFI病原分布可能明显不同。南部欧洲、拉丁美洲和澳大利亚近年来近平滑念珠菌增多。一项对中国(包括我国香港和台湾地区)、印度、新加坡和泰国等25家医院研究发现，ICI患病率为1.22/1000出院患者。ICU念珠菌血流感染病原构成依次是白色念珠菌(41.3%)、热带念珠菌(25.4%)、光滑念珠菌(13.9%)和假丝酵近平滑念珠菌(12.1%)。血液肿瘤病房则以热带念珠菌为主(33.7%)[16]。

　　PICU患儿IFI的重要病原菌与成人稍有不同，主要病原菌也是念珠菌和曲霉，另外隐球菌、组织胞浆菌、球孢子菌等较成人ICU有差别。PICU中IFI也以念珠菌为主，其中白色念珠菌是最常见的病原菌，其次是光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌及克鲁斯假丝酵母等。除了白色念珠菌分布的广泛性，其他菌株与某些疾病条件有相关性，如近平滑念珠菌与手术患者、中心静脉置管患者关系密切，热带念珠菌感染易发生于恶性疾病或中性粒细胞减少症患者，小婴儿及肠外营养患儿更易感染光滑念珠菌[12，13，16]。曲霉中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉与土曲霉较少见。因曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境中，其孢子飘浮于空气中易被吸入，所以最易感染的脏器是肺脏，其次是皮肤，有少数报道中枢神经、肾脏、骨骼等部位也可存在感染[15，17]。隐球菌属中新生隐球菌是最常见的致病菌，它包括两个变种，即新生隐球菌新生变种和格特变种，属于条件致病菌，该菌最常侵犯中枢神经系统，也可引起严重的肺部病变，其主要感染途径为呼吸道。近年来我院PICU对机械通气患儿监测发现前3位病原依次为白色念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌。

　　2IFI发病高危因素

　　引起IFI的病原体多为条件致病菌，常发生于免疫功能受损的患者，受环境及宿主两方面影响。宿主因素包括患有基础疾病如血液恶性肿瘤，同种异体骨髓、造血干细胞及脏器移植，先天性免疫缺陷症，中性粒细胞减少症，早产，先天性畸形，胃肠道手术等。环境因素包括长期接受免疫抑制治疗(如激素、化疗药物)，长时间使用3种或以上抗菌药物(尤其是广谱抗生素)、多成分输血等。肿瘤及白血病、中心静脉导管、动脉导管、粒细胞缺乏以及广谱抗生素使用(>4d)等是PICU中危重病患儿发生IFI的高危因素[2]。其中PICU最特殊的高危因素为解剖生理屏障完整性的破坏，正常免疫功能的紊乱及麻痹。因住PICU患儿多为危重状态，存在重症感染或脏器功能不全，需行侵入性监测及治疗手段，如桡动脉置管，中心静脉置管，导尿管，部分或全部胃肠外营养，机械通气、血液净化等，开放了潜在的体腔，较其他患者具有更多的皮肤、黏膜等解剖生理屏障损害，使得正常定植于体表皮肤和体腔黏膜表面的条件致病真菌，以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织与血液。不同菌种的高危因素并不完全相同。PICU中的念珠菌血症患儿，几乎都存在置入中央静脉和导尿管、持续机械通气和长时间使用抗生素等[16]。而儿童IAI最常见的危险因素为中性粒细胞减少症、恶性肿瘤性疾病、造血干细胞或骨髓移植[17]。

　　我们的经验是PICU危重病如出现以下情况时，应高度警惕IFI可能：(1)既往健康的非免疫功能缺陷患儿，抗生素治疗72～96h仍有发热，或炎症反应改善不明显；(2)各种侵入性操作，如中心静脉导管或动脉导管、留置尿管、气管插管/气管切开、腹膜透析、连续性血液净化(CRRT)治疗等；(3)机械通气>48h、或气道分泌物明显增多，痰液污浊或带血性；(4)多成分输血、全胃肠外营养、糖皮质激素治疗等；(5)免疫功能受抑制、粒细胞减少/粒细胞缺乏患儿出现肺部棉花团样或雪花状影病变等[9]。

　　3预防性和经验性抗真菌治疗

　　如何选择合适的策略针对性预防真菌感染和早期识别IFI，仍然是重症医学的挑战性工作。虽然PICU中IFI发生率和病死率均呈现升高趋势，但由于早期诊断困难，抗真菌药物使用常常延迟。2016年美国感染病学会发表并更新了念珠菌病治疗指南[18]，国内2007年中华医学会重症医学分会发布了《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)》，2009年中华医学会儿科学分会呼吸学组发表了《儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南(2009)》。但至今尚没有针对PICU患儿IFI预防与治疗性指南发布。基于循证医学的建议，进入PICU的危重症患儿可以使用抗真菌药预防IFI[19，20]。也有报道对高危患儿采用氟康唑预防[6～12mg/(kg·d)]是安全有效的，但多长疗程合适尚无定论[21]。上海交通大学附属儿童医院经验是对使用机械通气患儿超过3d，抗生素治疗肺部炎症控制不理想，或气道分泌物增多、血性痰或痰液污浊者，积极查找真菌感染标志的同时，加用伊曲康唑口服[2.5～5.0mg/(kg·d)]，可以取得满意效果。Cortegiani等[22]总结22篇针对成人或儿童预防性抗真菌文献资料，结果获取中等强度证据(moderatequalityevidence)显示，对非粒细胞缺乏的成人或儿童危重症进行非针对性抗真菌治疗，并不显著降低病死率。因此，仍然需要严格把握预防性使用抗真菌药物的时机。

　　虽然抗真菌药物的发展，丰富了临床医师对真菌感染的药物选择，但选择合适的抗真菌治疗策略，对重症IFI至关重要。当前PICU中危重症患儿抗真菌治疗策略仍受制于以下因素：(1)多数真菌感染难以找到确切的病原；(2)IFI患儿经常存在混合性感染，难以做到早期诊断；(3)抗真菌药物价格相对昂贵，部分患儿难以支付医疗费用。参考成人ICU危重症患者IFI治疗经验，提倡分层治疗，包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗。重症IFI患儿可以采用联合抗真菌治疗，如两性霉素脂质体＋氟康唑；两性霉素脂质体＋伏立康唑；两性霉素脂质体＋卡泊芬净等。有推荐儿童IFI的经验性治疗药物主要包括两性霉素B脂质体和卡泊芬净。伏立康唑是治疗IAI的主要药物之一，不能耐受伏立康唑者替换选择两性霉素B脂质体[21]。

　　抗真菌药物耐药也是ICU需要重视的问题。抗真菌药物的广泛使用并不总是获得好的临床效果，近年来有报道发现预防性或经验性使用氟康唑等唑类药物，带来越来越多的低敏感或耐药菌株[23]。因此，应关注抗真菌药物的敏感性变化。

　　4小结

　　IFI发病率不断增加，逐渐成为威胁PICU患儿生存率的主要感染性疾病。及时快速诊断IFI对选择合适的抗真菌治疗十分关键，但当前早期诊断存在困难。因此，了解PICU中IFI流行状况和高危因素，增强对IFI的重视，及时识别早期临床表现并针对性采取预防措施和早期经验治疗，是降低病死率的关键。

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