在儿科临床领域，重症感染、抗生素耐药和脏器功能的
发育未完善是儿科医师面对的难题，“重锤猛击”和“降阶梯治疗”策略是临床抗感染领域的重要方法，其所强调的早期、广覆盖抗生素治疗挽救了众多儿科危重症患者。与此同时，一些问题逐渐显现：是否会导致抗生素的过度使用、降阶梯的时机、对临床预后的影响等。鉴于缺乏儿科相关的临床研究结果，因此需要在儿童危重症抗感染治疗过程中注重以微生物学检测和临床药学为导向。以微生物检测结果指导更精准的抗生素选择，以避免“广覆盖”式抗生素使用及其所带来的不良反应。充分考虑儿科危重症的病理生理变化，遵循临床药学所制定的抗生素
药物代谢动力学/药物效应动力学原则，以血药浓度监测为手段，合理应用抗生素。更多的随机对照试验和真实世界研究验证，将为儿科抗感染治疗提供更好、更新的进展。
感染性疾病属于儿科常见病，其中危重病例的救治是难点。近年来，随着“重锤猛击”和“降阶梯治疗”理念的建立与实践，挽救了一大批儿科重症感染病例；同时，随着临床医学的发展，需要重新审视“重锤猛击”和“降阶梯治疗”给临床实践所带来的一些问题，更好地为儿科临床医疗服务。
1儿科危重症感染的困局
根据世界卫生组织的相关统计：每年死于感染性疾病的5岁以下儿童超过360万，超过该年龄段死亡儿童总数的45%[1]。根据我国14家医疗机构的儿科重症监护室流行病学调查显示：脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的患病率分别为20.4%、6.4%、2.9%，相应的病死率达到6.5%、29.9%、45.5%[2]。重症感染是以全身性感染导致的器官功能损害为特征的临床危重症，重症感染患者每合并一个器官功能障碍，其死亡危险可增加82%[3]。故此，重症感染是儿科，尤其是PICU中最常面对的挑战。与此同时，随着越来越多的临床治疗技术，尤其是侵入性治疗手段在儿科临床上被广泛使用，儿童发生耐药菌感染的比率也逐年增高，且感染多药耐药、泛耐药、全耐药菌株的病例亦屡见不鲜[4，5]。广谱抗生素的大规模使用，可以造成耐药形式更加严峻，曾有研究显示：随着第3代头孢菌素的使用，产超广谱β-内酰胺酶(extendedspectrumbeta-lactamases，ESBLs)克雷白菌的检出率亦随之增加[6]。
由于儿童处于生长发育阶段，其全身各脏器的功能尚未发育完善，对相当数量抗感染药物的使用是有相对或绝对禁忌的，例如：新生儿应用氯霉素之后，可因肝酶代谢的不完善而发生“灰婴综合征”[7]；氨基糖苷类药物是造成失聪等不良反应的主要抗菌药物品种[8]。更进一步，目前临床上使用的多种抗感染药物，由于既往的传统理念或研究局限，没有相关的药物临床试验结果来支持其在儿童中的应用，导致临床上超处方应用现象比比皆是，而造成的结果是由抗感染药物所引发的儿童药物不良反应频频发生，甚至危及儿童的生命[9]。
2危重症抗感染策略的认识
2.1重锤猛击
以往针对不同程度的感染，抗生素的应用被逐步增强，以期获得良好的治疗效果和最低的代价(包括药物不良反应和相关费用的支出)。近20年来，越来越多的医师，尤其是重症医学领域的专家发现，针对重症感染的初始抗菌治疗不足，将导致较高的病死率[10]。有关呼吸机相关性肺炎(ventilatorassociatedpneumonia，VAP)的研究中发现：治疗延误(30.8%)是最重要的死亡独立危险因素。一项前瞻性危重症队列研究显示：25.8%患者接受的初始抗感染治疗是不足的，由此导致了52.1%的全因死亡率和42%的归因死亡率；相反，足够的初始抗感染治疗所导致的全因死亡率和归因死亡率仅仅为23.5%和17.7%[11]。2012年版的拯救脓毒症运动指南中，明确提出了应给予重症感染的患儿以足够的初始抗感染治疗[12]，这就是近年来在危重症抗感染领域被奉为经典原则的“hithard”，或者被称为“重锤猛击”或“高强度、广覆盖”理念[13，14]。“重锤猛击”又被称为危重症抗感染治疗的经验性治疗，其在临床上所起到的作用被众多研究所肯定，但也有认为可能导致过度医疗或被不恰当的药品商业推广[15]。
随着临床医疗实践行为被不断地重复、检验、评估，“重锤猛击”被临床医师所接受，并逐步形成3A策略：抗菌谱覆盖恰当(appropriate)、药物在靶器官达到药物代谢动力学/药物效应动力学(PK/PD)目标值最够(adequate)的抗生素(antibotics)。临床上，能够达到3A策略要求的核心是：基于对临床病情、对本地区(包括所在医院、科室)的病原菌流行病学资料和耐药情况、对相关抗感染药物特性与应用方法的充分掌握，对相关治疗风险和危险因素认真评估之后，所确定的个体化治疗。其中一个非常关键的问题在于确定抗菌谱的覆盖面，从理论上而言，“广覆盖”可以在病原学检测结果明确之前，尽可能地不遗漏可能的致病菌。但是严峻的耐药形势，又迫使临床医师不得不“精准”地选择抗生素，2014年发表的相关研究已经将初始抗感染治疗应覆盖所有可能的病原菌改为针对最有可能的病原菌[16]。这样的改变，凸显了临床医师的视野与要求，应该更符合“精准医疗”时代的要求。
2.2降阶梯治疗
伴随着“重锤猛击”理念和方法的提出与实施，临床医师已经注意到后续的治疗问题，即：面对有临床意义的病原学检测结果，使用针对性的、相对窄谱的抗生素，既可以获得良好的抗感染效果，又可以减少药物不良反应的影响，减轻患者及其家属的负担，预防耐药菌的产生。2000年Rello提出了“降阶梯治疗”的设想，并使之成为欧洲临床微生物与感染年会制定的塔拉戈纳策略(theTarragonastrategy)中的原则和要点之一[17]。2001年Kollef正式提出“降阶梯治疗(de-escalation)”理念，并指出其将会成为改善重症感染患者预后、避免广谱抗生素过度使用、防止耐药的有效策略。2004年Rello的前瞻性研究显示：通过降阶梯治疗，可以显著降低非发酵革兰阴性杆菌的出现率(2.7%vs.49.3%)和晚发性VAP的发生率(12.5%vs.40.7%)。随之而来的是越来越多的相关协会与组织，将“降阶梯治疗”列为抗生素合理使用和管理的重要策略之一，并且其获得推荐的级别也较高(AⅡ)[18]。
“降阶梯治疗”是在初始经验治疗(重锤猛击)48～96h之后，一旦获得具有临床意义的病原体检测结果且临床治疗反应良好，就可以依据药敏试验结果选择针对性的窄谱抗生素，从而调整临床抗感染药物治疗，亦被称为“流线型治疗”(streamlinetheraphy)。其实这样的“降阶梯治疗”仅仅涉及感染危重症治疗的初始阶段，随后的治疗应持续多长时间是“降阶梯治疗”的关键问题，因而有研究者提出降阶梯治疗的3S版：流线型治疗、早期停药(stopuse)、短程治疗(shortcourse)，从而可以将抗生素使用的利益最大化，又能将耐药菌的产生降至最低，且同时减少抗生素的不良反应，从3A演变为3S，应该是重症感染治疗的一大进步。新近发表的前瞻性研究显示：712例入选病例中628例符合研究的相关要求，最终使用“降阶梯治疗”219例(34.9%)，“降阶梯治疗”是住院病死率和90d病死率的保护因素[19]。因此，“降阶梯治疗”带来的临床医疗进步为广大临床医师所接受。
2.3“重锤猛击”与“降阶梯治疗”所面对的问题
“重锤猛击”是针对重症感染提出的抗菌药物使用策略，在临床实践中可以有效地提高重症感染治疗的成功率，是抗感染治疗策略的一大进展。然而，其所导致的另一个影响是：积极使用广谱抗菌药物，可能引起过度使用甚至滥用的现象，从而引发不恰当治疗行为及日益恶劣的耐药环境，相关的质疑声一直不绝于耳。有研究表明：针对
泌尿系统感染，早期足量抗感染治疗后，患者的病死率与住院天数无显著性改善[20]。另有研究显示：“重锤猛击”策略对患者的住院死亡率、ICU住院天数[(12.9&plu
smn;15.6)dvs.(10±12.9)d]、抗生素使用时间[(7.9±6.5)dvs.(7.5±9.4)d]、血管活性药物的使用[(3.1±4.9)dvs.(2.2±4.8)d]、机械通气使用时间[(8.3±11.7)dvs.(7.2±12.6)d]和ICU获得性感染发生率(2.5%vs.5.3%)均无显著影响[21]。
事实上，“重锤猛击”与“降阶梯治疗”属于同一治疗模式中不同的抗生素应用与管理阶段，前者的“足”与“广”，是后者需要“降”的理由或原因。更进一步，前者可能带来的过度治疗、抗生素滥用、诱导耐药，可能被后者所至少部分纠正。
尽管“重锤猛击”与“降阶梯治疗”对临床重症感染的治疗起到了积极的作用，但是不可否认的是，有关的临床研究并不足够多，而且几乎难以找寻到与儿科相关的RCT研究，目前儿科领域更多地引用成人相关研究领域的结果；再者，现有的研究资料中，符合质量评估要求的RCT研究也较少，难以满足对“降阶梯治疗”的有效性与安全性进行验证与说明[22]。
近20年来，循证医学模式是现代医学的标志，有关RCT的研究被推荐为Ⅰ级证据，居于各类指南引用证据的顶端。与此相反，真实世界研究(realworldstudy，RWS)所获得的证据级别非常低。其实，RCT和RWS都是证据，尤其在临床医疗实践中，RWS的证据也真实地反映了临床现实情况，包括在“降阶梯治疗”领域，应当予以认可并接受[23]。
3儿科危重症抗感染策略需要重视的问题
无论“重锤猛击”与“降阶梯治疗”所提倡的抗生素应用与管理手段，还是RCT与RWS所获得证据的权威性，都必须重视临床重症感染治疗过程中的两个问题：以微生物学检测和临床药学为导向的抗感染治疗。
3.1微生物学检测为导向
近年来，随着循证医学的不断推进，许多抗感染指南被应用于临床实践，儿科领域亦如此，例如美国儿科学会与抗感染学会曾联合发表《Themanagementofcommunity-acquiredpneumoniaininfantsandchildrenolderthan3monthsofage：clinicalpracticeguidelinesbythePediatricInfectiousDiseasesSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica》，被全球众多儿科医生应用于临床实践[24]。临床指南确实为临床医疗实践工作提供了方向与手段，规范了临床抗感染治疗的医疗行为，最大程度地保障了患儿的实际利益。在众多抗感染指南中均强调尽可能基于明确的临床病原学证据选用抗感染药物，以期获得抗感染治疗的最佳效果。
2014年世界卫生组织(worldhealthorganization，WHO)发布的首份全球抗生素耐药监测报告就已经告诫人们对耐药问题需要有更高程度的重视，并需积极应对[25]。针对重症感染，“重锤猛击”不是全覆盖，而是应选择性的覆盖(或者覆盖可能的病原微生物)。更何况，针对脓毒症诊疗的全球指南中，明确提出要在抗生素应用前尽可能多地完成相关的病原微生物检测标本的留取，并在1h内完成第一剂抗生素的使用[26]。随之而来的“降阶梯治疗”，更是依赖临床微生物学检测结果，以确定“升降级别、添减种类、增减剂量”的抗生素应用与管理。
病原微生物的检测不应局限于致病菌种类的确定，更重要的是对检测出的菌株进行的药敏试验，尤其针对耐药菌的药敏试验。这其中有两个问题需要引起临床医师的重视：(1)体外、体内的差异：迄今为止的药敏试验是以体外试验结果来提醒、指导临床抗生素使用，这就意味着药敏试验的结果只能作为临床用药的参考。例如：目前临床上常见的泛耐药肺炎克雷白菌药敏试验往往提示仅对复方磺胺甲唑敏感，其余均耐药。虽然绝大多数细菌不能利用已有的叶酸及其衍生物，必须自行合成四氢叶酸，但是克雷白菌属却能利用外源性叶酸，导致其在体内对复方磺胺甲唑的敏感性降低，影响临床疗效[27]。因此，临床上针对此类菌株的血流感染，是不可能仅仅使用复方磺胺甲唑来进行治疗。(2)最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration，MIC)：以往进行致病菌药敏检测，仅仅重视定性问题，即：敏感、中介和耐药，但是随着临床上对抗生素使用的要求越来越严格，临床微生物学检测技术的快速发展，现在的临床医师更重视对MIC值的认知。例如：针对泛耐药革兰阴性菌感染，即使药敏报告为碳青霉烯类药物耐药，但目前碳青霉烯类药物仍然是泛耐药革兰阴性菌治疗领域的重要治疗品种。相关文献指出，不敏感菌株产碳青霉烯酶，如果MIC值较低，可以使用碳青霉烯类药物，但需要监测浓度；如果MIC>8μg/ml，通过调整碳青霉烯类药物的频次和剂量以提高T>MIC是可能治疗成功的[28]；此时结合碳青霉烯类“大剂量，长时间滴注”方案的优化效果也就显现[29]。由此突出了微生物学检测(包括药敏试验)结果的重要性，以微生物学检测为导向的儿科临床抗感染治疗，无论是病原学的确定、药敏试验结果的研判，还是最终药物的选择，都显现出临床医学、临床检验、临床药学的相互协作和相互倚重。
3.2临床药学为导向
鉴于儿童所处的特殊年龄段和其各脏器功能的成熟度，尤其在发生重症感染的过程中，由于其体内病理生理的变化、液体复苏与毛细血管渗漏等均可以造成液体渗漏、细胞外间隙液体增加、组织水肿等，引发体内液体重新分布，造成对药物的表观分布容积发生变化，因而亟需对药物的使用进行规范化[30]。PK反映的是体内药物浓度与时间的关系；PD反映的是体内药物浓度与作用效应强度的关系。临床药物治疗过程中必须遵循PK/PD原则，以血药浓度监测为手段，以最大限度地保证临床疗效与医疗安全。
以万古霉素为例，作为临床上针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillinresistantstaphylococcusaureus，MRSA)感染的首选药物，在儿科感染危重症中的使用受到严格的限制与监控，其中血药浓度的监测起到了关键的引领作用。
首先，从临床疗效角度出发，2009年美国感染病学会、卫生系统药师协会推荐其谷浓度达到15～20μg/ml以确保成人严重MRSA感染的治愈率(如：菌血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、肺炎、坏死性筋膜炎)[31]，而针对儿科患者却没有相关的谷浓度标准。有研究提出：在儿科临床应用万古霉素治疗过程中，若按照常规推荐剂量治疗效果不理想时，可考虑参照成人的标准，适当增加剂量，实现谷浓度达到15～20μg/ml，以获得较满意的临床疗效[32]。国外已有不少研究发现：将万古霉素的使用剂量提高至60mg/(kg·d)时，有助于达到上述的谷浓度范围[33]。笔者曾借助药动学软件(PhoenixWinNonlin6.0软件)模拟不同优化给
药方案角度下万古霉素达稳态后峰、谷浓度变化情况，采用蒙特卡洛模拟(MonteCarlosimulation)评价不同优化给药方案对万古霉素在重症感染患儿体内PK/PD指标的达标概率(proba-bilityoftargetattainment，PTA)，结果发现：在增加日给药剂量的同时，适度延长万古霉素的滴注时间，可以使PTA从51.73%上升至87.5%[34]。另一方面，从儿科患者的基础疾病及其治疗角度出发，已经有相关研究提出儿科患者开展万古霉素血药浓度监测的指征：(1)基础疾病为恶性肿瘤：现有资料表明其特殊的病理生理状态导致该类患儿体内的万古霉素清除率较高；(2)同时接受具有肾脏损害风险的药物治疗，如：氨基糖苷类等；(3)已经存在肾功能受损；(4)接受体外循环治疗；(5)万古霉素日给药剂量超过40mg/(kg·d)[35]。在此基础上，就可以依据相关的监测结果，制定药物应用的方案，包括剂量、频次和滴注时间等。
需要指出的是，目前临床上可以进行血药浓度监测的抗感染药物并不多，尤其在儿科抗感染领域，这就更需要以PK/PD原则为导向，最大限度地提高儿科重症感染患者的治愈率。
综上所述，面对严峻的儿科重症感染和以年龄段为区分的特殊病理生理状态，“重锤猛击”和“降阶梯治疗”的抗生素使用和管理方法确实是重症感染治疗的重要措施，但是由于缺乏儿科相关的临床研究资料，就需要重视以微生物学检测和临床药学为导向的诊疗模式，以最大限度地获得儿科重症感染治疗的成功。
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