血液净化的溶质清除方式主要有3种,即弥散、对流及吸附。治疗模式不同,溶质清除的机制也不同:血液透析以弥散清除为主,血液滤过以对流及部分吸附清除为主,而血液灌流及免疫吸附则以吸附为主。不同物质的清除方式也不同,小分子物质弥散清除效果好,而中大分子物质则以对流及吸附清除效果好。因此,必须了解各种治疗模式对物质的清除原理,才能了解影响物质清除率的因素,并根据不同的临床需要选择恰当的治疗模式,确定治疗剂量。
弥散清除:
弥散是溶质通过半透膜的一种方式,主要驱动力是浓度差。在一个限定的分布空间内,半透膜两侧的物质有达到相同浓度的趋势。分子的这种运动是无序的,但最终结果是从高浓度侧向低浓度侧转运。这种方式的清除率与分子大小、膜孔通透性及透析膜两侧物质浓度差有关。弥散对血液中的小分子溶质[如尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)及尿酸(UA)等的清除效果好,而对大分子溶质(如细胞因子)的清除效果差。这主要是因为小分子溶质在血液中浓度较高,因此膜内外浓度差大,且小分子溶质更易于扩散;其次,透析膜对小分子溶质阻力很小,而对大分子溶质阻力则较大,因此大分子溶质在这种浓度梯度差作用下,不能很好地透过透析膜而被清除。血液及透析液在空心纤维内外进行物质交换。血流量及透析液流量,以及物质交换遵循物质守恒原理。
滤器对某种物质的清除率与其质量转运系数及膜面积有关。质量转运系数取决于空心纤维对溶质的弥散阻力,包括溶质大小及滤器通透性。一般生产厂家提供的滤器常见溶质的质量转运系数和膜面积是在生理盐水中测定的结果,当体内在血浆蛋白及细胞存在的情况下,滤器实际清除率约下降16%。质量转运系数和膜越大,清除率越高,反映滤器对溶质的通透性越好;透析液流量固定时,血流量越大,清除率越大。这是因为血流量加大后,单位时间被到达滤器的溶质量增加,清除量也相应增加,但到一定程度后,如果透析液中物质已与血液中的溶质达到平衡,清除率就不会再增加而达到平台状态,或血流量增大到一定程度后,单位时间内到达滤器的溶质量超过膜单位时间内所能通过的溶质量,清除率也达到平台状态,因此质量转运系数和膜面积越大,到达平台状态时所需的血流量就越大。对于各种滤器,都有一个最佳血流量及最佳透析液流量,以保证清除率最好。增加透析液流量虽然能增加清除率,但需要增加费用。透析液流量与血流量之间及滤器质量转运系数和膜面积之间达到最佳比例时,清除效果最好。不同物质受血流量影响不一。分子越大,影响越小;分子越小,影响越大。
血液净化中,即使以弥散为主要清除方式,透析液流量一般也比较小,多小于100ml/min,而血流量相对较大,达200ml/min左右。在这种情况下,透析液与血液之间的小分子溶质浓度几乎可以达到完全平衡,弥散清除率与透析液流量呈线性关系。溶质分子越大,这种线性关系越差。
对流清除
对流是溶质通过半透膜的另外一种方式。在跨膜压(TMP)的作用下,液体从压力高的一侧通过半透膜向压力低的一侧移动,液体中的溶质也随之通过半透膜,这种方式即为对流。体内溶液多种多样,从极小分子(离子)、小分子(尿素氮、肌酐)、中分子(多肽)到大分子(
白蛋白或更大分子的蛋白),但溶剂均是血浆。哺乳动物肾小球是通过对流清除溶质的极好模型。连续血液滤过中的血滤器在一定程度上模仿了肾小球。如前所述,超滤是在TMP作用下进行的。清除水分是肾脏替代治疗(RRT)的一个重要目标,主要通过超滤进行。超滤率为单位时间内通过滤器的液体量。
Lp为膜的超滤系数,单位为mL/(h*mmhg*m2),与膜的材料及结构有关。据此可将膜分为低通量膜(Lp<10)及高通量膜(Lp>20)。Kuf为滤器的超滤系数,单位为mL/(h*mmhg)。低通量的膜,如果膜的面积较大,Kuf也可达20mL/(h*mmhg),但不能认为是高通量滤器。△P为膜内外压力差;Pb和Pd分别为滤器入口和出口处血液侧记透析液侧压力;P为血浆胶体渗透压,为3.3~4.0kPa(25~30mmhg),重症患者P偏低,超滤脱水后可明显升高,△P为TMP。定容机器通过两个泵驱动进出滤器的液体,两者之间的差值为超滤量。低通量膜治疗时,要达到相同超滤率,其TMP要比采用高通量膜时高出许多。因为血浆中大分子物质及蛋白在膜的内侧明显浓缩,形成阻力层,影响膜的通透性,降低其超滤系数,此为“浓缩极化”现象。
超滤时,不同溶质从血液侧透过透析膜的速率不同,这取决于膜的筛选系数、溶质大小及膜的选择通透性。增加血液滤过中某特定溶质的对流清除率的途径有两条:一个是增加超滤率,另一个是增加筛选系数。前者的改变很容易达到;后者相对稳定,较难改变,且治疗过程中筛选系数会逐渐下降。因此,治疗开始时测定的清除率在治疗过程中并非是一成不变的,应定期检测,以保证足够的清除率。
在自动超滤模式下,如连续性动脉静脉血液滤过(CAVH)中,较难达到超滤控制。血液通过血滤器时,由于水的清除,胶体渗透压逐渐升高;在达到某点时,渗透压与静水压平衡后,超滤停止。滤器在平衡点以下不再有超滤功能。降低循环阻力,增加血流量,可使平衡点后移、超滤率增加。
在同样压力差下,滤器的长度和阻力不同,血流量也不一样。血流量的增加引起超滤率增加,这部分源于相对胶体渗透压的下降。滤过分数保持稳定,到达平衡点后滤过停止。此时再单纯通过增加血流量并不能相应增加超滤,除非影响TMP的其他因素改变,如超滤液的静水压变化可以影响TMP。通过增加超滤管道的长度及使用负压吸引,在超滤一侧产生负压,可增加超滤。在CAVH中,只有超滤液侧的压力可以控制,这可以通过改变超滤液收集装置距滤器的高度来调节。滤液装置距滤器的高度越高,超滤液对透析膜产生的负压越大。超滤率过大时,可使血液明显浓缩,血浆胶体渗透压升高;血液粘滞度增高,而降低毛细
血管血流速度,超滤率反而会下降。因此,要通过增加超滤率来增加清除率,必须保证足够的血流量,以避免凝血及通透性下降。滤过分数在循环安全性方面有重要意义,滤过分数小于25%较安全。
在后稀释法血液滤过时,超滤率受血液浓缩的限制,不能超过血流量的25%,只有通过增加血流量才能增加超滤率。在前稀释法血液滤过时,血流量很高,弥散与对流溶质清除的差异小,流量增大后差异明显。在血液量不变时,前稀释法血液滤过增大了置换液流量,对小分子溶质清除率的增加很快达到平台状态。
血液滤过对小分子溶质的清除效果差,是因为既往所使用的滤器膜的超滤系数小,而目前所使用的各种高通量透析膜超滤系数大,可通过增加超滤率而增加清除率,从而达到对氮质血症的满意控制。中大分子溶质的弥散清除量很小,并且透析液流量增大后,清除率很快到达平台状态;而对流清除量明显增加,且清除率随置换液流量的增加而明显增大。因此,对流比弥散的清除效果好。
目前,由于高通量透析膜的使用,血液滤过对小分子溶质的清除已达到满意水平,而其对大中分子溶质的清除效果则是血液透析无法比拟的。同时,血液滤过为等渗性脱水,血流动力学稳定。
对流与弥散结合
在一般血液净化治疗中,很少有单纯的弥散或对流清除模式,多是两者结合。两者的结合并不是两者的简单叠加。弥散和对流之间的相互作用比较复杂,超滤后血流量的下降可导致弥散清除率下降,同样,由于溶质浓度下降可导致对流清除率下降,因此,总的清除率小于超滤率及弥散清除之和。
血液透析时,对流在小分子溶质的清除率下降。因此,总的清除率小于超滤率及弥散清除之和。
血液透析滤过时,超滤率多为50~100ml/min,滤器为高通透性膜,对流清除率可达23~51mL/min,后稀释法血液透析滤过的超滤率受血流量限制,必须低于血流量的1/3;而前稀释法则可增加超滤率。
吸附清除
吸附清除为将溶质吸附至滤器膜的表面,是溶质的第三种方式。溶质分子可以通过正负电荷的相互作用或范德华力同半透膜发生吸附作用,这也是部分中分子物质清除的重要途径之一。但吸附只对某些溶质起作用,与溶质浓度关系不大,而与溶质和膜的化学亲和力及膜的吸附面积有关。低通量纤维素膜表面有丰富的羟基团,亲水性好而蛋白吸附性差;对纤维素进行修饰后,膜的疏水适度增加,吸附能力也相应增加。大多数合成材料由高度疏水性物质(聚砜、聚酰胺)组成,吸附蛋白能力增强。吸附过程主要在透析膜的小孔中进行。合成膜吸附能力强,特别是对带负电荷的多肽、毒素、细胞因子。当吸附作用达到饱和状态后,溶质的清除率也会随之下降。吸附作用达饱和状的时间可能与溶质分子的特性和滤膜表面积有关。目前已有证据表明,AN69和PAN可吸附白蛋白,
球蛋白、补体、细胞色素C、甲状旁腺
激素(PTH)、纤维蛋白原及溶菌酶等。透析膜对补体成分的吸附清除可避免补体激活,改善生物相容性;对其炎症介质及细胞因子的吸附清除,可抑制机体的过度炎症反应。