【微病例】ADAMTS13基因突变致遗传性血栓性血小板减少性紫癜一例！

　　【微病例】ADAMTS13基因突变致遗传性血栓性血小板减少性紫癜一例！

　　正文

　　患儿男，11岁，5岁起病，表现为发热后出血性皮疹伴血小板减少，不伴神经系统症状，就诊于当地医院，查血常规示血红蛋白70g/L，血小板9×109/L，血涂片见裂红细胞，尿常规示尿蛋白(＋＋～＋＋＋)，自身抗体阴性，Coomb′s实验阴性，肾功能正常，补体C3、C4、CH50均正常，腹部B超提示：双肾结构欠清，两次骨髓穿刺正常，考虑为血小板减少症，溶血尿毒综合征(HUS)？治疗予血浆输注，随访血小板及血红蛋白、尿常规恢复正常。患儿分别于2012年3月、2014年9月两次发作，均表现为发热后出现出血性皮疹伴血小板减少，血常规示血红蛋白降低，血小板明显减少，尿蛋白(＋＋～＋＋＋)，肌酐与尿素氮正常，自身抗体阴性，补体正常，血浆输注效果较好。2014年12月再次发作，表现为发热后出现出血性皮疹伴血小板减少，在某大学儿科医院就诊。

　　家族史：父母非近亲结婚，父亲2008年死于淋巴癌，母亲体健，均无溶血病史。入院体检：血压100/58mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，体重34kg，眼眶及双下肢可见少许散在淡红色皮疹，压之不褪色，余未见异常。入院后检查结果：血红蛋白105g/L，血小板33×109/L，尿蛋白(＋＋～＋＋＋)，乳酸脱氢酶(LDH)311U/L(正常值114～240U/L)，自身抗体阴性，补体C3、补体C4、总补体活性(CH50)、补体因子H(CFH)均正常，抗人球蛋白(Coomb′s)实验阴性，肾功能正常，骨髓穿刺未见异常，B超示双肾结构欠清。

　　治疗与诊断经过：患儿入院后考虑诊断为血栓性微血管病(TMA)、非典型HUS？血栓性血小板减少性紫癜(TTP)？患儿2014年12月进行血浆输注200ml，次日复查血小板151×109/L，血红蛋白115g/L，为进一步明确诊断，进行血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)活性和抗ADAMTS13抗体检测。检测结果示：ADAMTS13酶活性为1.2%(正常值40%～130%)，ADAMTS13抗体检测结果为阴性，进一步行TMA相关基因C3、C4、C5、CFH、CFB、CFI、MCP、CFHR1、CFHR3、DGKE、THBD、MMACHC、ADAMTS-13测序，提示患儿ADAMTS13基因存在以下位点突变，c.530A>G(p.Y177C)、c.1226G>A(p.R409Q)、c.1382C>A(p.S461Y)，均为错义突变，突变均未在人类遗传性疾病相关的核基因突变(HGMD)数据库报道，亦未见相应文献报道，故为新的突变致病位点，通过Polyphen-2、SIFT对突变位点进行致病性预测，均提示该突变为致病性突变，患儿的母亲进行ADAMTS13基因检测，携带c.530A>G(p.Y177C)位点突变，母亲体健，既往无溶血发作史，患儿父亲死于淋巴癌，未获得其父亲基因结果。ADAMTS13基因检测结果见图1，图2，图3。

　　患儿确诊为遗传性TTP，定期输注血浆或者8Y(Ⅷ因子)，或在患儿有感染时预防性输注，以避免疾病复发。患儿目前在我院随访2年，一般情况可，血常规、尿常规及尿微量蛋白均正常，肾功能正常，近2年无复发。

　　讨论

　　TTP为罕见疾病，1924年首次报道，发病率为(4～6)/100万，男女比例为2∶3[1]，临床主要表现为发热、微血管溶血性贫血、血小板减少、肾功能异常、神经系统症状(五联征)，起病急，早期死亡率可达90%，部分最终进展为终末期肾病(ESRD)[2]。

　　TTP与HUS均属于TMA，TTP患者以神经系统受累为主，而HUS主要以肾脏受累为主，二者治疗不同，既往通过临床表现区分TTP与HUS，文献报道约35%的TTP患者无神经系统受累，并非所有的患者均表现为临床五联征[3，4]，故临床特征并不能完全区分二者。随着对TTP发病机制研究的深入，明确TTP的主要发病机制为ADAMTS13基因突变或者相应IgG抗体产生，导致ADAMTS13酶活性缺乏(<5%)，使得超大型血管性血友病因子(vWF)不能被剪切，而超大型vWF多聚体能在血流剪切力作用下诱导血小板聚集和黏附，形成微血栓，因此检测患者血浆中ADAMTS13的活性对于区分HUS及TTP至关重要[5]。

　　TTP分为两种类型，遗传性TTP和继发性TTP，遗传性TTP即Upshaw-Schulman综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，主要是由于ADAMTS13基因突变引起，当ADAMTS13基因突变时，其编码的ADAMTS13酶活性降低(<5%)，使得超大型vWF不能被剪切为vWF，在感染、手术等诱因下，出现微血管溶血性贫血。继发性TTP主要是由于患者体内产生ADAMTS13抗体，使得ADAMTS13的酶活性降低(<5%)，在感染等诱因下导致TTP的发生，继发性TTP约1/3患者均会出现复发，尤其是在首次发病后的一年之内[3，6，7]。

　　患者出现溶血性贫血及血小板减少、肾功能损害时，临床应怀疑为HUS或TTP，在使用血浆之前采集患者的血液，行血常规、血涂片、肝肾功、LDH、自身抗体、Coomb′s检查、乙肝筛查、人类免疫缺陷病毒(HIV)筛查及ADAMTS13活性及ADAMTS13抗体检查，明确是否为TTP。在行相应检查的同时可先给予患者血浆置换治疗，确诊为TTP的患儿应行ADAMTS13基因检测，以明确是否为遗传性TTP[8，9]。

　　遗传性TTP与继发性TTP的治疗有所不同，遗传性TTP目前主要的治疗为血浆输注、置换，或者使用病毒灭活的含ADAMTS13酶的Ⅷ因子浓缩剂，例如临床上可每10～15天给予患者血浆输注(10～15ml/kg)或者给予人血白蛋白8Y30U/kg输注[10]，输注的频率取决于患者的临床表现的严重性。继发性TTP首选的治疗为血浆置换治疗，患者在进行血浆置换治疗的同时若ADAMTS13活性持续低于5%，抗ADAMTS13抗体浓度持续升高或者持续不下降，应加用免疫抑制剂[11]，对于难治性TTP及免疫介导的TTP亦建议给予血浆置换联合利妥昔单抗治疗，TTP患者累及神经系统或者心脏时，死亡率高，建议PEX联合使用利妥昔单抗[12，13]。