【综述】仅限于女性的癫痫和智力障碍研究进展！

　　【综述】仅限于女性的癫痫和智力障碍研究进展！

　　仅限于女性的癫痫和智力障碍(epilepsyandmentalretardationlimitedtofemales，EFMR)是一种仅限于女性，以癫痫发作、不同程度的认知损害、行为障碍为特点的癫痫性疾病。由Juberg和Hellman[1]于1971年首先报道，他们在一个癫痫家族中发现15例癫痫患者均为女性，伴或不伴有智力障碍。2008年Dibbens等[2]报道EFMR的致病基因为PCDH19基因。国内该病相关报道较少，现将EFMR的发病机制、临床特征及其研究进展进行综述。

　　一、发病机制

　　EFMR是一种家族性遗传性癫痫，由位于染色体Xq22上的PCDH19基因突变所致[3]，它遗传方式特殊：杂合子女性发病，半合子男性却不患病，既非显性遗传也非隐性遗传[4]。随后研究发现遗传性突变仅占30%，散发的新生突变占大多数，为主要的突变方式[4]。

　　对于一般X性连锁遗传性疾病而言，携带该基因的半合子男性均会发病，而本病男性均不发病，机制不明，较为认同的假说是细胞干扰机制，该假说推测表达两种不同PCDH19蛋白细胞相互作用，对机体产生损害从而导致EFMR临床表型[5]。在正常无PCDH19基因突变的男女性，细胞只表达野生型PCDH19蛋白，保证机体处于一个纯合的神经网络环境中而不致病，而两种不同细胞共存，扰乱细胞间相互作用，从而发病。男性患者因细胞均只表达一种PCDH19蛋白(突变型或野生型)，故不发病，而杂合子女性患者因体内存在两种不同PCDH19蛋白(突变型和野生型)的细胞，细胞间相互作用，从而导致发病。

　　也有人认为，Y染色体表达同源基因，该基因表达产物可弥补半合子男性蛋白突变引起的PCDH19蛋白的缺失，因此半合子男性细胞均可表达功能性的原钙黏蛋白[2]。最初，这个假说因发现了Y染色体上表达PCDH11Y蛋白的PCDH11Y基因而得到进一步证实[6]。但最终因PCDH19基因完全缺失的嵌合体男性的发病而推翻了该假说，因该男性有功能性的PCDH11Y基因[5]。

　　哺乳动物基因组中包含71个PCDH基因，根据基因组结构它们被分为两组：聚集型(58个基因，PCDHα、β、γ)和非聚集型(13个基因，PCDHδ和其他基因)[7]。PCDH19属于非聚集型PCDH基因中的δ2亚组，该亚组还包括PCDH8、10、17、18等[8]。虽现已证实EFMR是因PCDH19基因突变引起，该基因编码原钙黏蛋白19，但原钙黏蛋白19确切作用并不清楚。目前报道δ2亚组其他原钙黏蛋白在体外介导钙依赖性细胞黏附，体内介导细胞分选[8]；并参与大脑发育阶段神经元连接的形成和(或)生后早期选择性重塑突触连接[9]。

　　PCDH19蛋白由介导细胞-细胞相互作用的胞外结构域、穿过质膜的短段和锚到细胞骨架及整合细胞内信号转导通路的细胞质域组成[10]。PCDH19基因有6个编码外显子，大的第1外显子编码蛋白的整个细胞外结构域，该结构对原钙黏蛋白功能的正常发挥至关重要[11]。已报道的病例基因突变多发生在第1外显子[12]，第3至第6外显子编码胞内结构域，只发现有少量的截断突变，第2外显子暂无相关报道。

　　已发现超过60个不同的PCDH19基因突变，可以观察到所有的DNA变化，包括无义突变、小核苷酸的删除和插入、剪切位点突变、错义突变、基因内或整个基因缺失。错义突变在所报道的突变中占46.2%(43/93)，与其他类型突变相反，错义突变全部集中发生在外显子1，最常见的错义突变是Asn340Ser[7]。

　　二、临床特点

　　1．临床表现：

　　EFMR仅女性发病，除癫痫发作外，伴或不伴智力发育障碍、认知倒退，而部分PCDH19基因突变阳性的男性虽无癫痫发作，但可表现为自闭症，且多伴有控制型和刚性性格[9]。该病发病年龄早，好发于6月龄至3岁，癫痫发作以局灶性发作多见，强直、失神、肌阵挛、失张力发作少见[13]，大部分患儿表现有多种类型发作。有人发现70.5%的患儿在局灶性发作时会出现可怕的尖叫[14]。大多具有热敏性，约半数患儿首次表现为热性惊厥，而在90%的患儿中，发热会诱发或加重发作[15]。发作多呈丛集性发作，且反复发作，每日可达10余次或数十次，持续数天或数周，部分可逐渐发展为惊厥持续状态，对多种抗癫痫药物耐药而成为难治性癫痫，也有报道随着年龄增长，发作次数逐渐减少，在平均年龄12岁时，发作完全停止[12，16]。癫痫发作之前患儿认知功能正常，发作后约70%患儿会合并不同程度的认知损害，表现为语言发育延迟和行为障碍，包括焦虑、强迫症、攻击性和多动，约25%的女性患儿伴有孤独症。认知损害严重度和癫痫发作严重程度并无相关性[17]，轻者可无认知损害，重者可发展为严重癫痫性脑病[18]。

　　2．辅助检查：

　　头颅磁共振成像(MRI)等影像学表现未见异常，发作期、发作间期脑电图显示局灶性或多灶性或双侧同步痫样放电，背景正常或偏慢[11，19]。在局灶性发作时伴有患儿可怕的尖叫，脑电图发作期中发现脑电图累及额颞区域[14]，这种局灶性发作伴发情感症状的独特脑电-临床模式提示该病发作涉及额颞叶边缘系统。

　　三、诊断

　　虽然EFMR具有明显的临床特点，但其临床表型多样，仅根据临床表现有时难以明确，因此基因诊断对确诊该病至关重要。有人指出，当女性早期出现热性惊厥发作或癫痫时，无论有无认知损害或癫痫家族史，均应考虑行PCDH19基因检查；而具备以下临床特点的患儿时，应优先考虑行PCDH19基因分子学检查：女性丛集性癫痫发作，家族中有多个女性患有癫痫，幼儿期或早期出现全面性和(或)局灶性发作，药物难治性癫痫和热敏感。

　　四、鉴别诊断

　　EFMR与Dravet综合征临床上有部分相似之处：发病年龄均较早、发作前发育正常、热敏性、认知损害、耐药等，且第1例散发PCDH19基因突变相关性癫痫是在Dravet综合征患儿SCN1A基因突变阴性患儿中发现[5]，因此EFMR应与Dravet综合征鉴别。EFMR发病年龄3月龄至3岁多见，肌阵挛发作少见，脑电图放电多涉及颞叶，影像学检查多正常，认知损害轻重程度不等，预后相对较好；Dravet综合征发病年龄<1岁，5至8月龄多见；男∶女为2∶1；光敏性，肌阵挛发作较多见，1岁内脑电图多正常，后期逐渐恶化，头颅MRI多数正常，少数伴有海马硬化，认知损害较重，70%～80%患儿SCN1A阳性，预后差[20]。而热性感染相关性癫痫综合征(febrileinfectionrelatedepilepsysyndrome，FIRES)与EFMR均有急性发作伴发热及反复发作的特点，且发作时成簇发作，多在发热背景下发作，因此也易于混淆，两者需相鉴别。EFMR局灶性发作偏多，惊厥持续状态少见，认知损害程度不等，苯二氮类药物多有效(巴比妥昏迷少见)，FIRES发病年龄3～15岁，男性为主，惊厥持续状态较多，抗癫痫药物均无效(巴比妥昏迷多见)，严重认知损害，行为障碍[21]。

　　五、治疗

　　EFMR为难治性癫痫，常需多种抗癫痫药物联合控制发作，且疗效均欠理想。目前发现卡马西平、拉莫三嗪、氨己烯酸无效或加重发作，丙戊酸钠、氯巴占、苯妥英钠相对有效[22]。EFMR患儿对苯二氮类药物反应性较好，在发作急性期，咪达唑仑可控制癫痫发作，甚至惊厥持续状态，但当咪达唑仑减量或停用时很快出现再次发作[23]。最近文献[24]报道5例日本患儿在住院期间接受激素静脉点滴治疗后发作均可得到控制，激素短期疗效良好，但数周或数月后患儿会再次出现发作，且多由发热性疾病诱发，其作用机制尚不清楚。该研究同时发现在这5例及另外4例患儿血清和(或)脑脊液中均检测到抗NMDA抗体，猜测炎症反应可能参与了EFMR的发病过程。2014年Trivisano等[25]研究发现1例PCDH19基因突变阳性相关性癫痫患儿服用司替戊醇联合丙戊酸钠和氯巴占，结果该患儿服用过程中，近3年无癫痫发作。司替戊醇是由欧洲药品管理局批准用于Dravet综合征，作为丙戊酸钠和氯巴占的辅助治疗，因考虑到PCDH19基因突变阳性相关性癫痫与Dravet综合征的相似性，因此采用了这3种药物联合治疗，取得良好疗效。但该研究仅为个例，尚无大规模研究证实。

　　长期随访表明，癫痫的发作频率和严重程度的改善与发热性疾病的数量减少有关，而不是抗惊厥治疗本身[18]。因此抗癫痫治疗同时，我们可在发热性疾病早期尽早治疗，控制体温，避免体温升高诱发发作。

　　作为在婴儿期癫痫发作的女性患者的主要患病基因，PCDH19基因正逐渐走入人们的视线。研究发现PCDH19基因将成为继SCN1A基因之后第二大癫痫致病基因[4，26]。该病同时伴有不同程度的认知损害以及行为障碍，而这些都会影响患儿的学习及生活质量，因此早期诊断以及早期识别这些并发症并进行干预和治疗显得尤为重要。目前对该病认识尚不足，缺乏大量病例进行研究，而该病临床表型广泛多样，仅依靠临床诊断是有困难的，更多依靠基因诊断，因此对高度怀疑的患儿需要进行基因检查明确诊断，尚无明确有效治疗，EFMR仍需我们进一步研究与探索。