【标准方案指南】儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议(上)！

　　【标准方案指南】儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议(上)！

　　EB病毒(Epstein－Barrvirus，EBV)为疱疹病毒科，属于γ亚科，是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒，1964年由Epstein等[1]首次在非洲儿童的淋巴瘤组织培养中发现。EBV在人群中感染非常普遍，90%以上的成人血清EBV抗体阳性。EBV主要通过唾液传播，也可经输血途径传播。原发性EBV感染是指初次感染EBV。国外资料显示，6岁以下儿童大多表现为无症状感染或仅有上呼吸道症状等非特异性表现，但在青少年约50%表现为传染性单核细胞增多症(infectiousmononucleosis，IM)[2]。原发性EBV感染后，病毒在记忆性B淋巴细胞中建立潜伏感染，终生携带病毒。在少数情况下，EBV可感染T淋巴细胞或NK细胞，导致持续活动性感染，引起EBV相关的淋巴组织增殖性疾病。EBV再激活是指机体免疫功能受到抑制和某些因素触发下，潜伏感染的EBV被激活而产生病毒复制，引起病毒血症，外周血中能检测到高拷贝的病毒核酸。EBV再激活可以引起相应的临床表现，也可为原有疾病的伴随现象。

　　儿童非肿瘤性EBV感染疾病主要包括IM、慢性活动性EBV感染(chronicactiveEpstein－Barrvirusinfection，CAEBV)、EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(Epstein－Barrvirus－relatedhemophagocyticlymphohistiocytosis，EBV－HLH)。为规范这几种疾病的诊断和治疗，中华医学会儿科学分会感染学组和全国儿童EB病毒感染协作组特制定该建议。

　　一、IM

　　(一)概念

　　IM由原发性EBV感染所致，其典型临床“三联征”为发热、咽扁桃体炎和颈部淋巴结肿大，可合并肝脾肿大、外周血异型淋巴细胞增高。IM是一种良性自限性疾病，多数预后良好。少数可出现噬血综合征等严重并发症[3]。

　　(二)临床特点[4，5，6，7]

　　国内儿童IM发病的高峰年龄为4～6岁。IM的临床特点有：(1)发热：90%～100%的患儿有发热，约1周，重者2周或更久，幼儿可不明显。(2)咽扁桃体炎：约50%的患儿扁桃体有灰白色渗出物，25%的患儿上腭有淤点。(3)淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累。80%～95%的患儿有浅表淋巴结肿大，以颈部淋巴结肿大最为常见。(4)脾脏肿大：35%～50%的患儿可伴脾肿大。(5)肝脏肿大：发生率为45%～70%。(6)眼睑水肿：15%～25%的患儿可有眼睑水肿。(7)皮疹：发生率为15%～20%，表现多样，可为红斑、荨麻疹、斑丘疹或丘疹等。

　　(三)诊断标准

　　IM的诊断标准见表1。

　　(四)鉴别诊断

　　要注意鉴别巨细胞病毒、腺病毒、弓形虫、肝炎病毒、人免疫缺陷病毒及风疹病毒引起的类IM，以及链球菌引起的咽峡炎。根据病原学检查和外周血常规检测可以鉴别。

　　(五)治疗原则

　　IM为良性自限性疾病，多数预后良好，以对症治疗为主。(1)休息：急性期应注意休息，如肝功能损害明显应卧床休息，并按病毒性肝炎给予护肝降酶等治疗。(2)抗病毒治疗：阿昔洛韦、伐昔洛韦或更昔洛韦等药物通过抑制病毒多聚酶、终止DNA链的延伸而产生抗病毒作用。抗病毒治疗可以降低病毒复制水平和咽部排泌病毒时间，但并不能减轻病情严重程度、缩短病程和降低并发症的发生率[8]。(3)抗生素的使用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起超敏反应，加重病情。(4)糖皮质激素：发生咽扁桃体严重病变或水肿、神经系统病变、心肌炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等并发症的重症患者，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状，3～7d，一般应用泼尼松，剂量为1mg/(kg·d)，每日最大剂量不超过60mg。(5)防治脾破裂：避免任何可能挤压或撞击脾脏的动作：①限制或避免运动：由于IM脾脏病理改变恢复很慢，IM患儿尤其青少年应在症状改善2～3个月甚至6个月后才能剧烈运动；②进行腹部体格检查时动作要轻柔；③注意处理便秘；④IM患儿应尽量少用阿司匹林退热，因其可能诱发脾破裂及血小板减少。

　　(六)原发性EBV感染的不典型表现

　　原发性EBV感染的不典型表现有：(1)无临床表现或仅有类似上呼吸道感染的轻微表现，多见于婴幼儿；(2)临床表现不符合典型IM的临床特征，而以某一脏器受累为主，如间质性肺炎、肝炎及脑炎等。

　　EBV感染几乎可以累及各个脏器。如果血清学证实为EBV原发感染，临床表现以某一脏器损害为主，并除外其他病原所致，则诊断为相应脏器炎症，如肺炎(间质性)、肝炎或脑炎，抗病毒治疗原则参考IM。

　　1．EBV间质性肺炎：

　　临床表现符合间质性肺炎诊断、EBV血清学检测提示原发性EBV感染且肺泡灌洗液中EBV－DNA检测阳性或EBV编码小RNA(EBERs)原位杂交检测阳性，可以确诊为EBV感染间质性肺炎；若没有肺泡灌洗液中EBV的检测结果，诊断要谨慎。

　　2．EBV相关性肝炎：

　　由于EBV本身不感染肝细胞和胆管上皮细胞，EBV相关的肝损害往往是EBV感染后淋巴细胞浸润导致的免疫损伤(如IM、CAEBV和EBV－HLH)，因此，EBV相关性肝炎诊断要慎重，注意排查其他疱疹病毒性肝炎，如人类疱疹病毒6型等。

　　3．EBV脑膜炎或脑炎：

　　临床表现符合中枢神经系统感染、EBV血清学检测提示原发性EBV感染，且除外其他原因所致脑炎，或脑脊液EBV－DNA检测阳性，可以确诊为EBV脑膜炎或脑炎。脑脊液EBV特异性抗体检查的结果分析要慎重，一方面该试剂是否适合进行脑脊液检测，另一方面，脑炎患者由于蛋白增加，可能有假阳性。

　　二、CAEBV

　　(一)概念

　　原发性EBV感染后病毒进入潜伏感染状态，机体保持健康或亚临床状态。在少数无明显免疫缺陷的个体，EBV感染的T细胞、NK细胞或B细胞克隆性增生，可以是寡克隆、单克隆和多克隆性增生，伴有EBV持续感染，主要是潜伏Ⅱ型感染，同时存在裂解感染，主要是顿挫性感染(abortiveinfection)[9]，即表达有限的裂解感染抗原和潜伏感染抗原，较少病毒体(virion)的产生。临床表现为发热、肝功能异常、脾肿大和淋巴结肿大等IM症状持续存在或退而复现，可发生多脏器损害或间质性肺炎、视网膜眼炎等严重并发症，称为CAEBV。根据克隆性增生的感染细胞类型，CAEBV可分为T细胞型，NK细胞型和B细胞型，其中T细胞型预后更差。CAEBV的发病机制尚不清楚，部分CAEBV病例存在穿孔素基因突变。CAEBV预后较差，可并发噬血细胞综合征、恶性淋巴瘤、弥散性血管内凝血(DIC)和肝功能衰竭等危及生命的并发症[10，11]。

　　(二)临床特点

　　CAEBV的临床表现多种多样，其特征是IM样症状持续存在或退而复现，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少、贫血、淋巴结肿大、蚊虫叮咬局部过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎等。病程中可出现严重的合并症，包括噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH)、淋巴瘤、DIC、肝衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血病等。

　　(三)诊断标准

　　诊断CAEBV可参考如下标准[10，12]，见表2。

　　(四)鉴别诊断

　　由于CAEBV的临床表现是非特异性的，要注意排除自身免疫性疾病、肿瘤性疾病以及免疫缺陷病引起的相似的临床表现。

　　(五)治疗原则

　　针对CAEBV的抗病毒治疗无效。应用糖皮质激素、免疫抑制治疗、细胞毒药物化疗、自体细胞毒性T淋巴细胞(CTL)回输或自体造血干细胞移植(auto－HSCT)暂时有效，但大多数患儿会再次复发、疾病进展。

　　异基因造血干细胞移植(allo－HSCT)是CAEBV的最终的治愈性方法，但也存在较高移植相关并发症风险[13，14]。目前应用的异基因骨髓移植预处理方案分为：清髓性预处理以马利兰(busulphan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)和依托泊苷(VP－16)为主、非清髓性预处理以含CD52单抗为主；而如供者为同胞全合预处理同上，无关供者及单倍体相合供者则需加用氟达拉滨(fludarabine)和抗T淋巴细胞免疫球蛋白(ATG)等药。

　　在造血干细胞移植前，可参考日本学者的联合化疗方案，控制病情[15]：第1步：抑制被激活的T细胞、NK细胞和巨噬细胞。泼尼松龙1～2mg/(kg·d)；VP－16150mg/(m2·周)；环孢素(cyclosporin)3mg/(kg·d)，共4～8周。第2步：清除EBV感染的T细胞和NK细胞。如果EBV载量下降小于1log值，可重复化疗或用新的化疗方案。联合化疗方案：(1)改良的CHOP方案(环磷酰胺750mg/m2，第1天；吡柔比星25mg/m2，第1、2天；长春新碱2mg/m2，第1天；泼尼松龙50mg/m2，第1～5天)；(2)Capizzi方案(阿糖胞苷3g/m2，每12小时1次，共4次；L－门冬酰胺酶10000U/m2，阿糖胞苷输注4h后静脉输注；泼尼松龙30mg/m2，第1、2天)；(3)高剂量阿糖胞苷方案(阿糖胞苷1.5g/m2，每12小时1次，共12次；泼尼松龙30mg/m2，第1～6天)；(4)VPL方案(VP－16150mg/m2，第1天；泼尼松龙30mg/m2，第1～7天；L－门冬酰胺酶6000U/m2，第1～7天)。

　　在化疗过程中，根据临床特征和EBV载量对疾病状态进行评估，分为活动性疾病和非活动性疾病。如果在化疗期间疾病持续处于活动状态，应尽快进行造血干细胞移植。活动性疾病的定义：存在发热、持续性肝炎、明显淋巴结大、肝脾大、全血细胞减少和(或)进行性皮肤损害，伴外周血EBV载量升高。