【述评】进一步加强免疫球蛋白G替代治疗原发性免疫缺陷病！

　　【述评】进一步加强免疫球蛋白G替代治疗原发性免疫缺陷病！

　　原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiencydiseases，PID)是一类罕见的免疫遗传性疾病，因机体免疫系统一个或多个要素缺陷所导致的异质性疾病。PID现共分为9大类，包括联合免疫缺陷、抗体为主免疫缺陷、免疫缺陷综合征、免疫失调性疾病、吞噬细胞缺陷、天然免疫缺陷、自身炎症性疾病、补体缺陷和拟表型类疾病[1]。

　　PID总发病率约1/5000，我国每年有1600万～1800万婴儿出生，其中应有3000～4000例新发PID病例。粗略估计，目前我国PID患儿有6万～12万。PID的临床表现主要为机体对感染、肿瘤、自身免疫和炎症性疾病易感性增高，治疗原则主要包括控制感染、免疫球蛋白替代、造血干细胞移植以及基因治疗等。其中，免疫球蛋白G(immunoglobulinG，IgG)替代治疗是伴有抗体缺陷患儿的重要治疗手段。然而，由于各种医学和非医学原因，目前我国PID患儿使用静脉注射免疫球蛋白G(IVIG)治疗的可及性、规范性和有效性均不令人满意。

　　一、免疫球蛋白G在临床实践中的应用

　　IgG由众多供体(10000～50000个)的混合血浆经过一系列标准化流程制备而来，含有针对多种病原体的保护性抗体。IgG纯化始于1946年，Cohn等[2]采用乙醇分馏法从血浆中制备稳定Ig组分。1953年，Bruton[3]报道了第一例无丙种球蛋白血症，并使用皮下注射IgG治疗有效。此标志性事件开启了IgG替代治疗的新纪元。

　　部分国家制定了IVIG使用的疾病指征。英国批准使用IVIG的疾病包括：PID、川崎病、免疫性血小板减少性紫癜、吉兰－巴雷综合征以及慢性炎症脱髓鞘多神经病。美国食品药品监督管理局批准6个IVIG的使用指征为：原发性体液免疫缺陷、川崎病中预防冠状动脉瘤、免疫性血小板减少性紫癜中提高血小板数量以预防或控制出血、低丙种球蛋白血症及慢性淋巴细胞白血病中预防细菌感染、慢性炎症脱髓鞘性多神经病中改善神经肌肉稳定性和多灶性运动神经病中提升肌力与稳定性[4]。

　　IVIG的确切临床指征归纳起来主要有两个方面：低IgG血症或抗体缺陷症的替代性治疗和大剂量IVIG的免疫调节(免疫抑制)效应。前者是IVIG的绝对指征，后者则因疾病不同效果各异。根据有无临床证据及证据强弱，可将IVIG治疗分为一定有益、很可能有益、可能有益以及不可能有益4种情况[5]。IVIG治疗一定有益的疾病中就包括PID。英国IVIG主要用于PID患者，而在亚洲地区，IVIG则大部分用于非免疫缺陷病。新加坡一项历时10年的IVIG使用调查发现，IVIG最常用于川崎病，患者数占所有IVIG使用者的60%[6]。在日本，川崎病IVIG使用量亦占到44.5%[7]。

　　1979年四川大学华西医院廖清奎教授将国产雷弗诺尔沉淀的IgG应用于临床医疗[8]，因严重不良反应而停用。1979年成都生物制品研究所按国际标准低温酸提取法成功提取高纯度IgG。重庆医科大学儿童医院积极参与国产IVIG的Ⅰ期临床验证，并首次成功使用国产IVIG治疗低IgG血症患儿[9，10]。此后，国产IVIG发展迅速，已成为我国原发性和继发性免疫缺陷病、多种免疫性疾病、感染性疾病、干细胞或器官移植以及重症监护室等领域的重要治疗手段。目前我国暂无有关IVIG使用的全国性指南。

　　二、IgG替代治疗是PID治疗的重要手段

　　国际免疫学会联合会推荐，伴有IgG水平严重低下和(或)抗体产生缺陷的所有PID患者都应接受IgG替代治疗[11]。欧洲免疫缺陷病协会推荐IgG<2g/L的所有PID患者接受IgG替代治疗；若IgG介于2～5g/L，则当IgG缺陷与反复感染相关时使用IgG替代治疗；若IgG>5g/L，则当特异性抗体产生缺陷和严重反复感染时使用IgG替代治疗[12]。而美国过敏、哮喘与免疫学会也推荐IVIG用于伴有抗体缺陷的PID患者，并对IgG治疗在不同类型的抗体缺陷病中的效益进行分类[13]。一定有益者为无B细胞的PID和原发性低丙种球蛋白血症伴特异性抗体产生障碍；可能有益者为血丙种球蛋白量正常伴特异性抗体产生障碍；不可能有益者则为单一IgA缺陷和单一IgG4缺陷。根据美国过敏、哮喘与免疫学会关于PID使用IgG替代治疗的指南，IVIG治疗有效的具体疾病主要包括抗体为主免疫缺陷和联合免疫缺陷，具体为X－连锁无丙种球蛋白血症(XLA)和常染色体无丙种球蛋白血症、常见变异性免疫缺陷、高IgM综合征、婴儿暂时性低丙种球蛋白血症(个别病例)、IgG亚类缺陷(个别病例)、抗体缺陷伴血清Igs正常(个别病例)、严重联合免疫缺陷、骨髓移植后B细胞功能植入失败者、湿疹－血小板减少伴免疫缺陷综合征、共济失调－毛细血管扩张症伴抗体缺陷、裸淋巴细胞综合征、22q11缺失综合征伴严重抗体缺陷、软骨－毛发发育不良、高IgE综合征伴严重抗体缺陷、NEMO缺陷和X－连锁淋巴细胞增生症。

　　临床实践中，IVIG治疗所需剂量主要是根据患者体重、IgG谷值、临床是否存在感染状况等因素决定。目前普遍认为维持IgG>5g/L的谷浓度值可以降低感染及住院次数。每3～4周注射400～600mg/kg的IgG通常可以维持该谷浓度值。但IgG治疗需考虑个体化原则。数项长期随访研究发现IgG5g/L的谷浓度值不能提供足够的保护，部分患者可能需更高剂量IgG以控制感染[14]。

　　大量临床证据支持抗体缺陷患者使用IVIG。此治疗措施能减低感染次数及感染严重性，从而减少住院次数，提高生活质量[13]。并且，减低反复肺部急性感染的发生，可降低慢性肺病的风险[15]。国际免疫学会联合会指出IVIG治疗能拯救生命，若早期开始合适剂量，能阻止大部分PID患者感染及肺部病变，避免致残或死亡。以XLA为例，XLA患儿主要表现为早期反复细菌感染，IgG替代治疗是最主要的治疗手段。IgG替代治疗和抗生素的使用完全改变了XLA患者的预后。无正规治疗前，XLA患儿通常在10岁前因败血症及脑膜炎等侵袭性感染而死亡。目前，只要早期诊断辅以合理IgG替代治疗，XLA患者少有侵袭性感染，大部分都能无病生存到成年，生活质量可接近正常人。

　　三、国内外PID疾病IgG替代治疗的现状

　　2015年JeffreyModell基金会对PID开展了一项全球调查[16]，包括JeffreyModell中心网络253家学术机构，涉及602名专科医生，来自84个国家206个城市。结果显示，2015年在所有统计的PID患儿中，24.3%使用IgG替代治疗。而在47548例抗体缺陷患儿中，42.9%接受IgG替代治疗。相比2013年，IgG治疗率提高了19%。接受IgG替代治疗PID患儿40%来自美国，西欧28%紧随其后。而亚洲仅占2%，仅有426例使用了IgG治疗。

　　2016年，由中国香港、中国大陆、日本、新加坡以及泰国等亚太地区的部分儿童免疫学家发起成立了亚太原发性免疫缺陷病学会(APSID)。该机构开展了一项有关PID中IVIG治疗的调查。初步结果提示IVIG治疗率低，主要用于XLA、高IgM综合征、常见变异性免疫缺陷病、严重联合免疫缺陷病、血小板减少伴免疫缺陷综合征、X－连锁淋巴细胞增生症以及低丙种球蛋白血症等疾病。其中泰国、马来西亚等国家和地区政府对IVIG100%资助，保险也覆盖IVIG治疗；日本政府资助80%左右；新加坡政府无资助，但保险覆盖100%。

　　至今我国抗体缺陷PID患者使用IVIG替代治疗仍存在较多问题。首先诊断率低下。PID为罕见病，临床表现复杂，早期诊断相当困难，目前PID确诊率可能仍不足5%。其次，IVIG替代治疗不规范，暂无IVIG治疗PID指南。重庆医科大学附属儿童医院对全国部分地区IVIG治疗情况的一次摸底调查结果显示，部分患者在整个治疗过程中，IVIG剂量始终未变，未根据IgG谷值浓度以及临床表现进行相应调整。绝大多数患者未定期检测IgG谷值浓度；谷值浓度大多较低，也未作相应处理。最后，IVIG治疗费用对大多数家庭来讲是一个重大的经济负担。据目前所知，国内仅上海和浙江等少数地区对PID使用IVIG进行医保支付，而在其他地区，则多是自费；对于多数家庭而言，每月IVIG费用占家庭总收入的50%以上。由于这些问题的存在，造成国内大量抗体缺陷PID患者未能明确诊断；即使得以诊断的小部分患者，其中大部分也未能获得IVIG替代治疗，或者不能规律、正确地使用IVIG。

　　四、建议与展望

　　PID不仅仅是医学问题，也不只是患儿和家长的问题，而是一个浓缩的社会问题。这个疾病群体需要全社会的理解和关爱。针对目前PID患者IVIG治疗所存在的问题，可以从以下几点着手，逐步改善。

　　1．促进与加强社会各专业人士对PID的认识：目前中华医学会儿科学分会免疫学组已每年举办全国PID夏季学校，培训各级免疫专科医生，促进对各种PID疾病的理解与管理。另外，可以加强同卫生行政管理人员、政策制定者等各领域人士的沟通与交流，从而达到政府政策支持、社会各界共同关注的良好局面，群策群力，共同应对[17]。

　　2.PID流行病学调查以及IVIG治疗指南的制定：目前对抗体缺陷类疾病的负担尚不清楚，无法对IVIG需要量进行评估。学组可根据国内PID的实际情况以及经济水平，制定切实可行的IVIG治疗指南，包括适宜病种、剂量、频率、应答监测以及相应的处理措施等。

　　3.IVIG治疗费用支付：可参照欧美其他国家的成功经验，纳入患者本身、政府、保险机构、私人基金会、企业以及患者组织等各利益相关方一起合作努力，采取多种方式来解决治疗费用，从而避免因费用问题阻碍IVIG治疗。实际上，PID患者IgG替代治疗具有显著的成本效益。2015年JeffreyModell基金会开展的一项针对全球的大型调查研究发现，PID患儿在疾病诊断前每例每年花费111053美元诊治费用；而在明确诊断后，每年IgG替代治疗花费30000美元，加上其他治疗费用25171美元，每例每年总共花费55171美元，经IgG治疗后每例每年节约55882美元[16]。因此，IgG替代治疗对减轻PID患者家庭经济支出、减轻政府财政负担具有重要现实意义。

　　4．通过中华医学会等社会团体和政府相关部门，共同促进皮下注射IgG的开发，给患者带来更多的方便。

　　党和政府对罕见病越来越重视。2015年，国家卫生和计划生育委员会成立罕见病诊疗与保障专家委员会，拟加强罕见病管理，保障罕见病用药基本需求。2016年发布的《上海市主要罕见病名录(2016年版)》，纳入了多种PID，供开展罕见病宣传、诊断、治疗和进一步制定罕见病防治的相关政策参考。相信随着政府、社会以及有关专业团体的关注与支持，IVIG替代治疗在PID中的应用会越来越好。