【指南解读】2016版“营养性佝偻病防治全球共识”解读（上）！

　　【指南解读】2016版“营养性佝偻病防治全球共识”解读（上）！

　　最近，HormResPaediatr和JClinEndocrinolMetab同时发表了“营养性佝偻病防治全球共识”(GlobalConsensusRecommendationsonPreventionandManagementofNutritionalRickets，以下简称共识)[1，2]。共识由来自世界各地代表11个国际组织的儿科内分泌学、儿科学、营养学、流行病学、公共卫生学和健康经济学等领域的专家共同完成。共识定义了营养性佝偻病的概念，给出了营养性佝偻病诊断依据和维生素D及钙营养状况分级，制定了营养性佝偻病的临床管理以及预防措施。共识在维生素D缺乏的分级、营养性佝偻病诊断、治疗和预防等方面都突出了儿童自身特点，与2011年美国内分泌学会所颁布的“维生素D缺乏的评价、预防及治疗——内分泌学会临床实践指南”[3]有许多不同之处。共识适用对象包括儿科全科医师、儿科专业医师以及儿童相关性疾病管理者和卫生政策制定者。现结合我国佝偻病防治现状，对共识作一解读。

　　共识制定采用建议评估、制定和评价的分级(gradingofrecommendations，assessment，developmentandevaluation，GRADE)方法，证据等级：1为强建议；2为弱建议。证据质量：高质量(⊕⊕⊕)、中等质量(⊕⊕○)和低质量(⊕○○)。

　　一、营养性佝偻病定义和诊断

　　共识对营养性佝偻病的定义是：由于儿童维生素D缺乏和(或)钙摄入量过低导致生长板软骨细胞分化异常、生长板和类骨质矿化障碍的一种疾病(1⊕⊕⊕)。该定义在维生素D缺乏作为病因的基础上，强调了钙摄入量过低也是佝偻病的重要原因，突出了长骨生长板的组织学改变，且把矿化障碍分为生长板矿化和类骨质矿化两个层面。该共识首次把维生素D和钙同时作为佝偻病发病原因予以阐述，而不是单独分为维生素D缺乏性佝偻病或钙缺乏性佝偻病。维生素D和钙相辅相成，当维生素D不足或缺乏时，同时伴有钙缺乏或不足，则导致佝偻病发生[4]。该定义较之前传统定义更为准确和全面反映了佝偻病病因和病理过程。营养性佝偻病的病理生理过程为维生素D缺乏或膳食钙摄入量低，致使血清钙浓度呈降低趋势，为维持血清钙正常，甲状旁腺激素(PTH)刺激破骨细胞骨吸收功能，以释放骨骼储存钙入血；当PTH升高时，肾脏对磷的重吸收则减少，发生低磷血症，从而使机体发生骨病，即佝偻病[5]。共识使用了营养性佝偻病这一术语，与我国常用的“维生素D缺乏性佝偻病[6，7]”、“婴幼儿佝偻病”[8]以及“钙缺乏性佝偻病”等并不矛盾。它们的侧重点各不相同，营养性佝偻病用以描述“维生素D缺乏和(或)钙摄入量过低而导致生长板软骨细胞分化异常，生长板和类骨质矿化障碍”疾病状况。维生素D缺乏性佝偻病强调发生佝偻病的病因是维生素D缺乏。婴幼儿佝偻病则重视年龄因素，突出佝偻病易发在婴幼儿。而钙缺乏性佝偻病是难以观察与界定的疾病，也无统一定义，钙缺乏是表明机体摄入一种营养素不足的状态。

　　此外，佝偻病和骨软化症是困扰临床儿科医师的问题。实际上，营养性佝偻病是维生素D和(或)钙缺乏在儿童的这一特定阶段发生的一种骨病；同样是维生素D和(或)钙缺乏，若发生在骨骺与干骺端融合、生长板消失，即长骨生长板主导的软骨内成骨过程结束、骨骼纵向生长停止之后，则称为骨软化症。

　　关于佝偻病诊断，共识提出：营养性佝偻病的诊断是基于病史、体格检查和生化检测而得出，通过X线片确诊(1⊕⊕⊕)。仅凭生化检测指标既不能诊断营养性佝偻病，也不能鉴别营养性佝偻病的原发因素是维生素D缺乏还是膳食钙缺乏。营养性佝偻病实验室检查特征为25(OH)D、血清磷、血清钙和尿钙下降；血清PTH、碱性磷酸酶(ALP)和尿磷升高[9，10]。临床常用血清总ALP水平作为营养性佝偻病诊断和筛查指标，在儿童阶段血清总ALP和骨ALP具有良好的相关性，可以用总ALP水平代表骨ALP趋势。但急性疾病、某些药物、肝脏疾病、生长突增以及婴幼儿时期一过性高磷血症均可导致ALP升高。因此不能单凭血清总ALP升高就诊断营养性佝偻病。

　　共识不推荐对健康儿童进行常规25(OH)D检测。检测25(OH)D是评估维生素D状况的最佳方法，用于评价儿童是否存在维生素D缺乏以及对诊断维生素D缺乏所导致的营养性佝偻病极有帮助。但在临床实践中，要注意把握区分营养性佝偻病和维生素D缺乏。对处于生长发育阶段的儿童，当维生素D作为一种营养素，不能满足推荐摄入量时，机体就会发生维生素D缺乏，而佝偻病则是儿童持续维生素D缺乏导致骨骼出现异常的后果，只是维生素D缺乏的冰山一角。

　　二、维生素D状况分级

　　共识根据血清25(OH)D水平把维生素D状况分为4个等级：充足、不足、缺乏和中毒(1⊕⊕⊕)。血清25(OH)D>50～250nmol/L为充足；30～50nmol/L为不足；<30nmol/L为缺乏；>250nmol/L为中毒。共识所采用的四级分类法与基于成人研究资料[11]的国际维生素D营养状况七级分类法不同(严重维生素D缺乏：<12.5nmol/L，中度维生素缺乏：12.5～25.0nmol/L，轻度维生素D缺乏：25～50nmol/L，维生素D不足：50～75nmol/L，维生素D适宜：75～250nmol/L，维生素D过量：250～375nmol/L，维生素D中毒：>375nmol/L)。相对于成人的界值，儿童界值更低一些。儿童维生素D缺乏的界值是50nmol/L，成人则为75nmol/L。儿童所关注的是维生素D缺乏到何种程度会发生佝偻病，成人所关心的是维生素D高到什么程度机体最健康。关注点的不同导致在缺乏、不足等分级上的不同。共识强调保持血清25(OH)D水平高于50nmol/L的重要性。营养性佝偻病的发生是一个缓慢过程，是维生素D长时间缺乏的结果。当血清25(OH)D水平长期低于30nmol/L，有发展为营养性佝偻病的危险。单一时间节点的血清25(OH)D水平并不能反映机体一段时间内维生素D状况。已有报道25(OH)D浓度>30nmol/L的儿童罹患佝偻病，而25(OH)D浓度低的儿童却未发生营养性佝偻病[12]。提倡将维生素D充足的血清25(OH)D参考值范围设为50～250nmol/L。这并不意味着需要通过补充维生素D把儿童血清25(OH)D提高到较高水平。该参考范围旨在表明当血清25(OH)D高于50nmol/L时对骨健康有益，此外，只要血清25(OH)D控制在250nmol/L以下，就不会对机体造成高钙血症等病理损害。

　　共识按照不同级别医院所具备的检验能力不同，根据血钙和尿钙、血清25(OH)D以及PTH分层次定义了维生素D中毒。(1)有高钙血症和血清25(OH)D>250nmol/L，并伴有PTH抑制和高钙尿症，确诊维生素D中毒(1⊕⊕⊕)；(2)若不能检测血清25(OH)D，有高钙血症伴甲状旁腺激素抑制，结合药理剂量维生素D病史，也可诊断维生素D中毒；(3)即使不能检测25(OH)D和PTH，有药理剂量维生素D病史，出现症状性高钙血症，也要考虑维生素D中毒。共识谨慎地将250nmol/L水平作为推荐血25(OH)D的最高限值[13]。而不同于成人共识，把25(OH)D>250nmol/L作为维生素D过量，>375nmol/L为维生素D中毒[14]。维生素D中毒的病理基础是高钙血症，伴随血清25(OH)D浓度升高，维生素D过量或中毒的风险必然增加。高钙血症是临床诊断，维生素D中毒以发生高钙血症为诊断指标。当血钙呈现增高趋势时，PTH分泌被抑制，以减少肾小管对钙的重吸收，此时会有尿钙排出增多，进而出现高钙尿症。通过尿钙排出量比血钙能较早反映机体维生素D过量的倾向。这是今后需要关注的研究内容。

　　三、钙营养状况分级

　　共识根据膳食钙摄入量，将钙营养状况分为3种状况：缺乏<300mg/d；不足300～500mg/d；充足>500mg/d(1⊕⊕○)。2011年，美国医学研究院(IOM)推荐的0～6个月和6～12个月婴儿钙适宜摄入量分别是200和260mg/d，1～18岁人群的钙推荐量为700～1300mg/d[10]。我国2013年版“中国居民膳食营养素参考摄入量”中钙推荐摄入量为0～6个月和6～12个月的婴儿适宜摄入量分别是200和250mg/d，满足1～18岁98%人群钙推荐摄入量为600～1000mg/d[15]。膳食钙缺乏是造成儿童发生营养性佝偻病的主要原因。儿童膳食钙摄入量<300mg/d是独立于血清25(OH)D水平的佝偻病患病危险因素，而钙摄入量>500mg/d时，未见营养性佝偻病发生。需要明确指出的是，不同于维生素D营养状况依赖于血清25(OH)D水平分级，尚无反映钙摄入量状况的可靠的生物标志物，因此，难以明确定义膳食钙缺乏；也几乎没有数据能说明预防营养性佝偻病最低的钙摄入量。

　　四、营养性佝偻病治疗

　　共识推荐维生素D2000IU/d(50μg)为最小治疗剂量，强调同时补钙，疗程至少3个月，见表1(1⊕⊕⊕)。营养性佝偻病儿童和青少年膳食维生素D和钙往往都很低[12，13，14，15，16]。因此，联合应用维生素D和钙更为合理。补钙方式可从膳食摄取或额外口服补充钙剂。钙元素推荐量为500mg/d。维生素D和钙联合治疗的效果高于单独应用维生素D治疗[17]。

　　维生素D在剂量上，可予每日疗法或大剂量冲击疗法；在剂型上，可选用口服法或肌肉注射法。共识推荐每日口服疗法为首选治疗方法。在一些特殊情况下，为保证依从性，可选择单次剂量即大剂量冲击疗法(1⊕⊕⊕)。口服法可采用每日疗法或大剂量冲击疗法，而肌肉注射法采用大剂量冲击疗法。口服法比肌肉注射法可更快提高25(OH)D水平。口服或肌肉注射60万IU维生素D[18]后25(OH)D高峰分别出现在第30天和第120天。大剂量冲击疗法时极少数个体会出现高钙血症和(或)高钙尿症[19]。

　　一般认为，维生素D2和维生素D3等效。相比维生素D2，维生素D3半衰期更长。肌肉注射1次60万IU维生素D3和每周1次持续10周6万IU维生素D3[20]具有相同效果。大剂量冲击疗法时，可优先选择使用维生素D3。单次口服15万、30万或60万IU等不同剂量的维生素D制剂，并不影响30d内佝偻病的改善率[18]。要警惕高钙血症和高钙尿症。伴随维生素D剂量的增大，发生高钙血症几率增加。维生素D疗程至少12周或更长。12周的治疗能达到基本痊愈，使ALP恢复正常水平。任何一种疗法之后都需要持续补充维生素D。