IVIG在自身免疫性及炎症性疾病中作用机制研究！

　　IVIG在自身免疫性及炎症性疾病中作用机制研究！

　　IVIG在自身免疫性及炎症性疾病中作用机制研究进展

　　静脉丙种球蛋白在近30年里越来越多的用于自身免疫性及炎症性疾病治疗，效果明显，但其作用机制并不十分清楚。本文从F(ab)2及Fc受体介导的静脉丙种球蛋白作用机制、抑制细胞因子的产生和调节黏附分子的表达等方面阐述近几年静脉丙种球蛋白作用机制的研究进展，并结合相关的自身免疫性及炎症性疾病进行分析。

　　人IgG不同亚类理化性质和生物学特性比较

　　性质

　　IgG1

　　IgG2

　　IgG3

　　IgG4

　　重链及其分子量（kD)

　　γ1（52）

　　γ2（52）

　　γ3（58）

　　γ4（52）

　　单体分子量（kD）

　　146

　　146

　　170

　　146

　　铰链区氨基酸数目

　　15

　　12

　　62

　　12

　　血浆中半衰期（天）

　　21～23

　　21～23

　　7～8

　　21～23

　　血清浓度(mg/dl)

　　800

　　400

　　80

　　40

　　固定补体

　　++

　　+

　　+++

　　－

　　结合FcR：FcγRⅠ

　　FcγRⅡ

　　FcγRⅢ

　　+++

　　+++

　　++

　　－

　　+

　　－

　　+++

　　+++

　　++

　　+

　　+

　　－

　　结合SPA

　　+

　　+

　　+

　　－

　　通过胎盘

　　++

　　+

　　++

　　++

　　静脉丙种球蛋白(intravenousimmunoglobulin，IVIG)是指来自富含IgG制剂的血制品，最初用于低IgG的替代治疗。在过去的30年里，IVIG越来越多地应用于自身免疫性及炎症性疾病，并取得了良好的临床疗效。尽管如此，它的作用机制仍不清楚。

　　IVIG的作用机制包括Fc受体阻滞、抑制补体沉积、加强调节性T细胞功能、抑制或中和细胞因子和生长因子、加速清除自身抗体、调控黏附分子和通过Fc、／R11b受体激活监管巨噬细胞等。可以说，IVIG通过不同的途径来调节免疫和炎症反应。本文将从F(ab)2及Fc受体介导的IVIG作用机制、抑制细胞因子的产生和调节黏附分子表达等方面阐述近几年IVIG作用机制的研究进展，并结合相关的自身免疫性及炎症性疾病进行分析。

　　一、Fc受体介导的IVlG作用机制

　　众所周知，IgG的Fc片段能特异性地与一些免疫效应细胞相结合。IVIG在20世纪80年代推出后不久，就应用于特发性血小板减少性紫癜治疗。IVIG通过阻断网状内皮细胞的Fc1受体，减少血小板的破坏，达到快速提升血小板数量的目的。阻断Fc受体也可能会抑制抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用，因此IVIG也可用于感染引起的神经系统脱髓鞘病变。

　　IgG的Fc片段由3个不同的结构域和铰链区。它们分别是新生儿Fc受体(neonatalFcreceptor，FcRn)、补体Clq以及经典的Fcγ受体(Fcγreceptors，FcγRs)三者的结合位点心，前者主要决定IgG的半衰期，而后两者通过补体或先天性免疫细胞介导发生反应。FcRn是IgG抗体半衰期的关键调节因素。通常情况下，IgG能与很多组织表达的FcRn相结合，尤其是受体高度表达的血管内皮细胞。FcRn是一种保护性受体，能抑制IgG的分解代谢，防止其被溶酶体降解，从而使完整的IgG抗体在循环中发挥作用。但是目前IgG和FcRn相关作用机制的研究还很难在各个实验模型中得到验证。

　　Fcγ受体在人类包括FcγRⅡA／B／C和FcγRⅢA，它们都是低或中等亲合性受体，与单体IgG抗体结合能力有限。IVIG中单体IgG构成占95％以上，剩余的是二聚体或多聚体的IgG。临床上往往大剂量的IVIG治疗效果较好，提示IgG二聚体或多聚体有更好的抗炎作用。此外，IVIG能诱导巨噬细胞上调表达FcγRⅡB而起到抗炎作用。这些机制仅在动物模型中观察到，在人体中的作用还有

　　待证实。

　　二、2F(ab)2依赖的MG作用机制

　　IVIG包含各种各样的IgG自身抗体，其中包括Fas、CD5、T-细胞受体的特异性抗体、抗独特型自身抗体、各种细胞因子及细胞因子受体。它们的作用机制可能与F(ab)2介导有关。中毒性表皮坏死松解症中，角质形成细胞表达Fas，同时这些患者的血清中含有高浓度的Fas配体，IVIG含有抗Fas抗体，大剂量的IVIG可阻断Fas配体对受体的影响，防止角质细胞死亡。

　　最近有研究表明，IVIG中的Siglec-8和Siglec-9抗体在体外能诱导中性粒细胞和嗜酸性粒细胞凋亡，可能IVIG在体内通过该机制清除循环系统中这些效应细胞。IVIG能有效去除B细胞活化因子从而抑制B细胞的增殖。IVIG也能通过诱导树突状细胞的成熟，活化调节性T细胞和NK细胞，发挥抗炎作用。

　　此外，某些激活的补体成分如C3a和C5a，可以与F(ab)2片段发生作用。活化的C3a和C5a可以吸引先天性免疫效应细胞。，这可能是F(ab)2片段发生抗炎作用的一个重要机制。但是有人指出C5a与F(ab)2片段为低亲合力，在小鼠模型中，F(ab)2可能通过上调B细胞表面的FcγRⅡB而起到抗炎作用，这在临床上还需要进一步验证。这与我们通常认为的细胞表面的FcγRⅡB上调是通过Fc片段是有出入的，可能与不同的细胞发生的作用机制不同有关。

　　二、抑制细胞因子的产生

　　川崎病是经美国食品和药物管理局批准的采用IVIG治疗的急性多系统的炎症性疾病，主要影响儿童，最重要的并发症是冠状动脉受累。在未经IVIG治疗的患儿中冠状动脉病变率高达25％。川崎病的病因不清，可能与感染相关。金黄色葡萄球菌肠毒素作为一个超级抗原在川崎病中被认为可能是感染后发生免疫反应的一种诱发因素。IVIG中含有中和金黄色葡萄球菌肠毒素的抗体，也能抑制因其引起的T细胞的活化，从而降低冠状动脉病变的发生。

　　IVIG能抑制白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6和肿瘤坏死因子-d(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)等促炎性细胞因子的产生，同时上调IL-1受体拮抗剂的合成和释放，从而起到抗炎作用，其中IL-6被认为可能与川崎病的症状及全身炎症反应有关。

　　神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF)在许多炎症性疾病发挥刺激人体释放的炎性神经肽的作用。在川崎病的急性期，血清NGF的水平升高。Warrington和Lewis研究表明IVIG中有抗NGF抗体，这可能是IVIG在川崎病中起作用的重要机制。内皮细胞在川崎病的免疫病理学发挥很重要的作用。

　　IVIG可通过下调主要黏附分子(细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1)、趋化因子(单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)和促炎性细胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)的mRNA的表达，抑制内皮细胞增殖。一氧化氮被认为能早期触发川崎病血管内皮功能障碍，IVIG能降低嗜中性粒细胞产生的一氧化氮的量。

　　IVIG是川崎病的首选药物，它能显著降低冠状动脉的病变率。但是仍有10%的患儿对首剂IVIG不敏感。目前IVIG治疗川崎病虽然提出很多机制，但是确切的机制并不完全清楚。

　　四、调节黏附分子的表达

　　Vassilev等H引发现IVIG包含10肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)特异性抗体，RGD是表达细胞表面的黏附分子。IVIG通过与RGD结合，抑制B细胞黏附纤维连接蛋白和血小板栓。在镰状细胞病动物模型中，大剂量的IVIG能迅速减少中性粒细胞黏附于血管内皮，降低红血细胞和白细胞之问的相互作用，从而缓解链状细胞引起的血管闭塞危机。

　　五、结语

　　IVIG作为辅助治疗或一线用药已经广泛用于自身免疫性及炎症性疾病。已报道许多IVIG的作用机制，这些机制不是相互排斥的，很有可能是相互协同的。但是有些作用机制目前只在动物模型中发现，且动物模型不同，亦有不同的结论，在人体的作用有待进一步验证。IVIG是一种血制品且价格昂贵，全面了解它的作用机制，是我们寻找合适的替代品的必要前提条件。