根除幽门螺杆菌疗法对肠道菌群的影响！

　　根除幽门螺杆菌疗法对肠道菌群的影响！

　　1984年Warren和Marshall在胃内分离出幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)，从此揭开了Hp与消化疾病研究的新纪元。Hp是微需氧型革兰阴性杆菌，在世界范围内约50％的人群中存在胃内定植。已经证实Hp与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤和胃癌等疾病之间有着非常密切的关系。2012年我国第四次幽门螺杆菌感染诊治共识也明确提出对消化性溃疡和胃MALT淋巴瘤患者强烈推荐根除Hp，慢性胃炎伴消化不良症状、有胃癌家族史、计划长期服用非甾体消炎药等10种情况推荐根除Hp。根除治疗方案为质子泵抑制剂(PPI)和抗菌药物联合疗法，并被推荐为治疗Hp感染的标准疗法。在Hp根除治疗时也会杀灭肠道有益菌，导致菌群失调，而目前对于根除Hp导致肠道菌群改变的研究较少。

　　一、人类肠道菌群研究概况

　　人体正常的肠道微生物群落主要由细菌、古菌和真核生物等构成，人体内这些微生物平均重量约1.5kg，相当于肝脏的重量，数目可达1012～1014个，是人体自身细胞数目的10倍。肠道微生物的构成具有时间和空间特异性。新生儿在出生后几小时内即有产道来源的细菌在肠道定植，顺产婴儿早期肠道微生物构成与母亲阴道内微生物构成具有相似性，而剖宫产婴儿则不同。人体肠道内微生物绝大部分定植于结肠，数目达1012个／g，回肠、空肠及十二指肠含量依次降低，并且各部位富含的微生物种类也存在差异。

　　二、PPI联合抗菌药物根除Hp疗法对肠道菌群的影响

　　1．PPI对肠道菌群的影响且随着PPI制剂品种的增多以及应用范围的扩大，PPI的过度应用对肠道菌群的影响逐渐受到关注。PPI强大的抑酸作用可削弱胃酸对外源性细菌的清除作用，降低胃肠道自身的屏障作用，从而使病原菌容易侵袭并定植，打破肠道菌群稳态，增加了感染机会。此外，PPI通过直接抑制肠道内细菌和真菌自身的质子泵，从而影响肠道正常菌群的繁殖和生长。腹泻是PPI长期应用最为常见的并发症之一，更为严重的是PPI应用与难辨梭菌相关性腹泻存在一定的相关性。有研究发现PPI的使用程度和频率与难辨梭菌感染的风险呈正相关。

　　2．抗菌药物对肠道菌群的影响肠道正常菌群主要的功能之一就是抵御外源性致病微生物在肠道内定植。当长期应用抗菌药物时，一方面可以使肠道正常菌群的定植抗力受损，使得外源性致病菌容易在肠道中定植；另一方面使抗菌药物敏感的厌氧菌减少，耐药菌株乘机形成优势菌群，导致肠道内耐药菌种和菌株的增加，严重时可引起肠道难辨梭菌感染。研究已经证实抗菌药物导致肠道菌群稳态的失衡主要与药物浓度、抗菌谱、药代动力学和给药方式等因素相关。目前人们已把注意力集中在抗菌药物长期应用对肠道菌群的影响，大剂量的抗菌药物对肠道细菌有强大的抑制或杀灭作用，在消灭病原体的同时，也对人体正常菌群产生杀伤作用。

　　3．PPI联合抗菌药物治疗后肠道菌群变化研究证实，在接受PPI和抗菌药物联合治疗Hp感染的消化性溃疡患者中，10％～30％可出现腹泻和大便性状改变。原因可能与PPI和抗菌药物应用导致的肠道菌群紊乱有关。

　　Bühling等研究发现，Hp阳性和阴性患者肠道菌群构成存在差异，Hp感染患者肠道内耐酸菌，如嗜酸乳杆菌含量较高。应用甲硝唑、克拉霉素和奥美拉唑三联抗Hp后，肠道内酵母菌定植增多，而乳酸菌的含量降低，部分患者肠道内可检出难辨梭菌，从而发生难辨梭菌相关性腹泻。且该研究发现三联疗法对肠道菌群的影响是短期的，1个月左右可恢复正常。

　　乳杆菌

　　Adamsson等证实，甲硝唑、阿莫西林和奥美拉唑根除Hp感染治疗期间，肠道内条件致病菌，如大肠杆菌、志贺菌属和肺炎克雷伯菌等明显增加，这些过度生长的细菌可取代肠道正常菌群而成为优势菌群，对肠道菌群生态环境产生负面影响，临床上出现如腹泻、腹痛、腹胀、恶心、呕吐等副作用。

　　国内学者Lou等对Hp治疗前后肠道菌群构成进行了分析，发现三联疗法抗Hp治疗后，患儿肠道内双歧杆菌、乳杆菌和拟杆菌属含量降低，肠杆菌科含量升高。

　　三、辅助应用益生菌制剂根除Hp疗法对肠道菌群的影响

　　Hp根除治疗过程中出现的不良反应，如腹泻、腹痛、腹胀、恶心、呕吐等消化道症状，与PPI和抗菌药物长期联合应用导致的肠道菌群紊乱密切相关。近年来，由于Hp对抗菌__药物的耐药率不断上升，以及PPI和抗菌药物联合治疗过程中药物不良反应出现频率和程度不断增加，人们开始关注其他治疗方案。

　　益生菌治疗是指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。益生菌制剂是临床应用最为广泛的微生态制剂，具有调节肠道菌群的作用，可用于治疗和辅助治疗各种临床疾病，尤其是消化系统疾病，如急慢性腹泻、抗菌药物相关性腹泻、肠易激综合征、新生儿黄疸、炎症性肠病以及急慢性肝病等。

　　欧洲幽门螺杆菌共识意见(MaastrichtⅣ)明确指出，辅助应用某些益生菌制剂可减轻Hp根除治疗过程中出现的Ⅳ型不良反应，特别是腹泻。

　　Myllyluoma等研究认为即使三联疗法治疗结束9周后，肠道菌群仍处于紊乱状态，三联治疗组和益生菌治疗组之间肠道优势菌群仍存在显著差异。

　　Madden等评估了阿莫西林、甲硝唑和兰索拉唑组成的三联疗法7d治疗对肠道菌群的影响，同时评价了包含嗜酸乳杆菌和两歧双歧杆菌的益生菌制剂改善肠道菌群的作用。结果发现三联组患者肠道兼性厌氧菌显著增多，到第27天时仍呈升高趋势，而添加益生菌组的患者在观察期间肠道兼性厌氧菌数量一直处于稳定状态。

　　最近，Jakobsson等对3例消化不良的对照组患者和3例接受标准三联疗法的消化性溃疡患者治疗前1天及治疗后l天、1年、4年后的粪便和咽喉部菌群构成进行了分析。结果发现未接受三联疗法治疗的对照组患者各部位菌群构成较稳定，尽管三联疗法组患者各部位的菌群多样性在治疗结束后会逐渐恢复到治疗前水平，但部分患者治疗结束后4年粪便和咽喉部菌群仍处于紊乱状态，且肠道内大环内酯类耐药基因处于较高水平，说明对抗菌药物的耐药可以持续数年时间。

　　双歧杆菌

　　总结目前临床随机对照研究和荟萃分析的结果，我们发现在三联疗法基础上补充益生菌制剂可以有效改善肠道菌群紊乱，从而减轻诸如腹泻等消化道相关不良反应。目前，专门探讨抗菌药物和PPI联用根除Hp时导致肠道菌群紊乱的研究尚较少，而且关于益生菌制剂是如何调节肠道菌群种类和数量的，目前的研究尚未能提供全面、翔实的肠道菌群构成变化的图谱。

　　今后，研究如何选择Hp根除治疗的合理方案和辅助方案，减少不良反应的发生，纠正抗菌药物和PH长期联合应用导致的肠道菌群紊乱将具有重要意义。