Turner综合征儿童临床关爱模式更新！

　　Turner综合征儿童临床关爱模式更新！

　　Turner综合征(Turnersyndrome，TS)，又称先天性卵巢发育不全综合征，是全部或部分体细胞中一条X染色体部分或完全缺失，发病率为1/2500～1/2000活产女婴，典型临床表现为生长落后、青春期发育延迟和心血管畸形等。2007年和2010年发表的《TS女童临床关爱的专家共识指南》对不同年龄段进行的筛查和检查有详细列表，可以很好帮助临床医师指导TS儿童。本次临床关爱模式更新汇总截至2012年1月发表的最新进展，聚焦于临床医师关注的诊断和管理方式以及生长落后、心血管疾患和卵巢衰竭的最新观点。

　　一、诊断

　　1．产前诊断对TS产前诊断逐渐增加，但谱系调查存在明显的偏倚，影响了产前染色体分析结果的有效性。产前核型分析明确为TS时，超声检查如看到胎儿颈部透明带，诊断TS有相当特异性。如超声看到囊性淋巴管瘤，仅此一项可以预示30%～70%的诊断可能性。值得注意的是，上述2项超声异常在常染色体三体综合征时也可以出现，对TS诊断特异性取决于出现的妊娠时间。

　　临床上由于母亲年龄或筛查异常而进行的产前核型检查，可能会出现假阳性结果。这种情况下诊断的（45，XO）或嵌合体胎儿绝大部分无任何表型发现，特别是嵌合体核型无任何特异性；绒毛膜或羊膜穿刺术发现嵌合体是较常见的。

　　高分辨超声和胎儿超声心动图还可提供其他的诊断信息。应用母亲的生物标志物或母亲血浆DNA测序检测胎儿TS仍然处于初始阶段。在产前诊断指导时必须强调，无临床超声发现的核型也较常见，但可能是一个错误的结果预测，因此，产后核型检查对进一步明确诊断至关重要。

　　2．产后诊断美国医学遗传学会推荐标准的30个细胞染色体核型分析；如果外周血染色体核型是正常的，又高度怀疑TS，需要做其他组织的核型分型。核型分析时，5%的患儿会发现Y染色体物质，另外还有3%会发现标记性染色体(X或Y原始性染色体碎片)。指南提倡，如果个体出现男性化表现或已经明确是标记性染色体的个体，一定要筛查Y染色体物质；最近研究发现携带Y染色体物质的个体发生性腺母细胞瘤的风险为5%～30%；如果证实有Y染色体物质存在，建议行性腺切除。尽管有研究者主张对所有的非嵌合体TS进行原位荧光杂交筛查，以便尽早发现Y染色体物质，但临床无明确发现携带隐匿Y染色体物质的（45，XO）个体无男性化表现；因此，目前的临床实践指南也未推荐原位荧光杂交或PCR技术用于诊断。

　　出生后的早期诊断仍然是TS的重要问题，最新进展显示口腔拭子焦磷酸测序具有非侵袭性，可以很容易检测整个X染色体缺失或嵌合体，具有高达97%的敏感性，有望用于新生儿筛查或其他大规模筛查。

　　二、促生长治疗

　　生长障碍是TS患儿最常见的异常表现，开始于宫内，出生3年之内就有临床证据。生长激素(GH)治疗有益于改善线性生长，超出美国食品药品管理局(FDA)批准的0.375mg/(kg.周)的GH治疗，可以获得额外的、较小的成年身高收益，但大剂量同时会增加胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平。由于GH治疗发生股骨头骨骺滑脱和良性颅压增高的概率高于生长激素缺乏(GHD)和特发性身材矮小（ISS），所以，欲增加GH治疗剂量没有获得批准。检测GH治疗期间的IGF-1水平和生长速率，以此预测生长模式，可以用于剂量调整。

　　以往GH治疗是在身高受损时开始，指南更新特别提到，90%的（45，XO）核型的患儿在5岁前身高已经低于第5百分位，为什么不可以在更早的年龄开始GH治疗？最近有2项研究分析较小年龄开始GH治疗的安全性和有效性：一项是9个月～4岁的患儿，GH治疗仅2年时间，身高标准差比值(SDS)很快正常，且入组的88例患儿未出现GH不良反应；另一项是法国多中心Ⅲ期临床研究，64例为0.5～4岁、身高至少低于平均身高1个标准差(SD)的患儿，GH治疗4年后80%的患儿获得正常平均身高，此项研究GH剂量尽管小于美国治疗TS的经典用量，仍然有1例患儿出现暂时性糖耐量异常，75%的患儿出现IGF-1水平升高。鉴于上述结果，在GH用于治疗生长尚未受损的TS患儿，必须对身高数据和GH相关不良反应的耐受性进行长期细致的随访，应充分权衡利弊，特别是嵌合体的TS可有正常的线性生长。

　　开始于1987年，历时7年的儿童期GH联合低剂量雌激素的研究结果显示，低剂量雌激素对改善终身高有协同作用，较单一GH组身高多获益57.49999999999999px(P＜0.05)。这一生长优化方案常规应用之前需要更多研究观察有无妇科异常(不适当女性化)

　　和未知的远期问题(乳腺癌危险)。

　　指南更新中不建议为了增加成年终身高将诱导青春期发育年龄延迟至15岁或单独应用氧雄龙。虽然延迟诱导青春期发育可以增加成人终身高100px以上，但仍应认识到与年龄相匹配的青春期发育对骨骼健康的重要性。9岁以上或严重矮身材

　　的患儿，可考虑氧雄龙与GH联合应用，氧雄龙剂量为0.05mg/(kg.d)，最大剂量2.5mg/d，GH+氧雄龙较单一GH组平均多获得身高为100px(P＜0.05)；未发现明显的男性化不良反应。减少氧雄龙剂量至0.03mg/(kg.d)，增加身高作用相当有限。随访至(24.0±3.8)岁，观察氧雄龙远期的不良反应，如乳房发育缓慢、阴蒂肥大和多毛是可逆的，但声音变粗不能消失。

　　三、心血管疾病

　　大约50%的TS患儿罹患先天性心脏畸形，因此一旦确诊应同时评价有无心血管畸形，包括主动脉缩窄(COA)、二叶式主动脉瓣(BAV)和部分性肺静脉异位回流征(PAPVR)，特别在婴儿期确诊的TS更应由儿科心血管专业医师综合评价，即使其胎儿期超声心动图正常，也需要重新行影像学检查，因胎儿期超声心动图对COA和BAV诊断有限。另外，胎儿淋巴水肿预示颈蹼，与COA和BAV明显相关，胎儿淋巴水肿高度提示先天性心血管异常。如常规超声心动图不能检出COA和PAPVR，MRI可更好地发现这些异常，有经验的、熟悉TS心血管畸形的影像科医师可发现所谓的“晚发型”COA和BAV，因MRI可更好地显示主动脉内径和主动脉根部。一旦发现心血管畸形，必须有心血管专业医师严密随访。

　　1．主动脉扩张/主动脉夹层瘤TS发生主动脉夹层瘤机会较健康女性人群高，平均发病年龄30～35岁，其中10%左右主动脉夹层瘤无明显危险因素，如COA、BAV和高血压。主动脉扩张是发生主动脉夹层瘤的高危因素之一，同时还要取决于主动脉扩张的程度，通常测量升主动脉直径，健康人群需要干预的切割值为5cm，TS人群测量值为3.7～120px，似乎不需要干预；应该认识到TS患儿体格发育落后，需要应用体表面积校正的主动脉内径指数(ASI)，如果ASI＞2cm/m2，需要严密随访，应用β受体阻滞剂积极控制血压在正常值低限，妊娠是绝对禁忌证；ASI＞2.5cm/m2需手术矫正。

　　2．持续监测之前的指南建议所有的TS在10岁后能配合检查时，应常规行心脏MRI检查，即使她们无心脏畸形，也应每5～10年复查1次。对于有高血压、主动脉扩张和考虑妊娠的患者，强烈推荐增加心脏MRI检查频率。围生期主动脉夹层瘤致死风险大约是2%，美国生殖医学会再次强调ASI＞50px/m2和(或)有心脏畸形是妊娠的绝对禁忌证。

　　四、卵巢衰竭、青春期诱导和对骨密度(BMD)的作用

　　再次推荐12岁开始低剂量雌激素替代，保证第二性征发育、子宫发育和骨矿物质沉积，同时还可改善认知、肝功能和生活质量。12岁开始的低剂量雌激素替代无破坏GH的治疗作用，经皮给予长效黄体酮也未损害成年终身高。如不以体表面积进行调整，传统的BMD测量获得的读数会偏低，但仍应清楚认识到延缓雌激素替代与成年期BMD降低有关，另外目前倾向于降低雌激素用量，因为考虑到雌激素

　　与乳腺癌和心肌梗死有相关性。

　　最近研究发现TS发生血栓形成疾病较以前增多，加重对雌激素替代治疗的担忧。应用经皮雌激素(TDE)可降低血栓形成风险，同时对改善TS身体组分更有利。TDE可使用更小的雌激素剂量，更好地诱导青春发育，但目前仅有8%～10%的医

　　师为TS开具TDE处方。早期给予低剂量的雌激素可能有改善BMD的作用，需要研究数据进一步证实。

　　五、长期随访

　　长期随访需要不同的亚专科共同指导，标准化的多学科联合是最好的方法。Freriks根据他们的经验，建议内分泌、妇科、心脏和耳鼻喉科专家，如果需要可以包括心理学家，一项对TS患儿进行随访评价，可以发现许多患者之前未被诊断的BAV、COA、主动脉扩张、骨质疏松症、肾功能异常、甲状腺功能低下、腹腔疾病、糖耐量异常、血脂异常、高血压、肝功能异常和听力丧失等，这些异常在TS有较高的发生率。建议每1～2年多学科综合评价1次，未来转诊到成人治疗也要维持这种随访模式。