粪菌移植的临床应用！

　　粪菌移植的临床应用！

　　粪菌移植(fecalmicrobiotatransplantation，FMT)，旧称粪便移植，是将健康人粪便中的功能菌群移植到菌群分布异常的患者胃肠道内，重建其健康的菌群分布结构，实现肠道及肠道外疾病恢复的一种治疗方式。

　　FMT并非新生事物，早在公元300～400年间，东晋的葛洪在《肘后备急方》中就有“野葛芋毒、山中毒菌欲死者：并饮粪汁一升，即活”的记录，这也是粪便治疗人类疾病的最早记录；明朝李时珍在《本草纲目》中记载了20余种可以用粪便治疗的疾病(如腹泻、发热、疼痛、呕吐、便秘等)。然而粪便治疗疾病并不为大众所接受，直至1958年，美国科罗拉多大学医学院的外科医生Eiseman等用粪水治疗严重伪膜肠炎(可能与艰难梭菌感染有关)的神奇疗效后，粪菌移植引起了全世界广泛的关注。

　　一、FMT的方法

　　1．FMT供体的选择：由于FMT的受者是肠道菌群分布失衡(多为严重失衡)的患者，因此确保供者肠道菌群的健康性尤为重要。目前对供体的筛选条件也极为严格，患者的健康亲属或朋友通常是优先考虑的提供粪便人选，可以最大限度地减少未知的外源致病菌的意外输入。筛选条件主要有：(1)无腹泻或肠易激综合征；无胃肠道肿瘤或息肉；(2)BMI正常(18～25kg／m2)；(3)无家族性自身免疫病史，如1型糖尿病、炎症性肠病、类风湿关节炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本病)、毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)等；(4)无肝炎病毒、EB病毒、HIV感染；(5)无不洁性行为，无使用违禁药物；(6)粪便菌群中无致病病原体：细菌(如艰难梭菌、沙门菌、志贺菌、空肠弯曲菌、耶尔森鼠疫杆菌、幽门螺杆菌)、病毒(如轮状病毒等)、寄生虫(如贾第虫、隐孢子虫等)等；(7)无可传染性的肠道疾病；(8)近3个月内未使用抗菌药物、质子泵抑制剂等；(9)近3个月内未去过疫区；(10)未使用过免疫抑制剂或化学药物。

　　2．粪便的处理：供者的粪便须为6h以内的新鲜粪便，或来自标准粪菌库的冻存粪便。采用纯净水或生理盐水将粪便制成混悬液后，可经胃镜、肠镜、鼻胃管、鼻空肠管或灌肠等多种方式将新鲜粪菌液输入患者肠道中。将纯净水制成的粪菌悬液初次应用于艰难梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection，CDI)的患者时，其缓解率略高于用生理盐水制成的粪菌混悬液；但前者治疗后患者复发率高于后者2倍。

　　二、FMT的临床应用

　　1．CDI：是目前FMT治疗消化道疾病最成功的案例之一。CDI多为长期或大量应用抗菌药物，致肠道内微生态平衡失调，部分产毒的艰难梭菌通过分泌毒素A、毒素B以及二元毒素引起抗菌药物相关性腹泻、结肠炎甚至致死性假膜性肠炎。研究显示，CDI患者肠道中的拟杆菌门与厚壁菌门的比例低于健康人群。虽然作为传统治疗用药的甲硝唑和万古霉素对患者病情的控制有一定效果，但抗菌药物毕竟会对患者肠道原本脆弱的微生态屏障造成“二次破坏”，“以暴制暴”的抗菌药物疗法对CDI的疗效虽可圈可点，但立足于“拨乱反正”的温和疗法——FMT，为CDI的治疗提供了一种新的选择。给药剂量为500ml的粪菌混悬液的效果优于200ml，使用灌肠剂或直肠导管方式给药疗效优于经鼻胃或鼻空肠置管给药。值得注意的是，CDI患者在进行FMT前期进行过的洗肠、口服抗菌药物、质子泵抑制剂等是其疾病复发的重要危险因素。

　　2．炎症性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD)：是一种由遗传、环境、微生物、免疫等多因素引起的慢性、反复发作性的肠道炎症性疾病，肠道微生态失衡在IBD发生中起重要作用。目前研究发现，与健康人相比，IBD患者肠道中微生物的多样性减少约1／4，拟杆菌门与厚壁菌门在总菌群中所占比例明显减少，而放线菌门与变形菌门的比例明显增加。因此，通过FMT重建IBD患者正常的肠道微环境也为众多的研究者所关注。第1例FMT治疗IBD的案例报道于1988年，1例溃疡性结肠炎患者经过FMT治疗后，病情得到了数十年的持续缓解。2012年一项系统评价显示，FMT可以使76％的急性IBD患者病情获得缓解，甚至不需再用药物维持治疗。FMT未来可以作为治疗IBD的一个新思路，为传统治疗方案失败的患者提供了一种新的选择。对于伴有CDI的IBD患者，FMT疗法更值得推荐。

　　3．肠易激综合征(irritablebowelsyndrome，IBS)：是一组持续或间歇发作的以腹痛、腹胀、排便习惯和／或大便性状改变为临床表现，而缺乏胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。研究发现，IBS患者肠道中拟杆菌门在数量和丰度上较健康人群均明显降低，以便秘为主要表现的IBS患者肠道中硫酸盐还原菌较健康人明显减少。临床上采用益生菌治疗IBS取得了很好的疗效，提示用FMT改善患者肠道菌群紊乱的情况也不失为一种新的选择。

　　4．慢性疲劳综合征(chronicfatiguesyndrome，CFS)：许多CFS患者都有肠道功能的紊乱发生。研究显示，CFS患者肠道中的革兰阴性大肠杆菌数量较健康人明显减少(49．0％比92．3％)；而可以产生右旋乳酸的革兰阳性肠球菌和链球菌数量明显增加。

　　5．代谢性疾病：肠道菌群在代谢性疾病的发生中起重要作用。Turnbaugh等发现，无菌小鼠即使经过长时间的高脂饮食，也不会变胖；而一旦给予其肠道中接种正常菌群、再同时高脂饮食饲养后，它们很快就会变胖。提示肠道菌群与肥胖症等代谢性疾病的发生关系密切。同时有研究发现，肥胖小鼠对能量的摄取能力比健康对照组更强，肠道中厚壁菌门与拟杆菌门的比值也更高。一项小样本的临床随机对照实验显示，将体形偏瘦人群的粪便移植到患代谢综合征人群的肠道中，可以改善后者血脂水平和胰岛素抵抗，且使其肠道中菌群的多样性得以提高。

　　6．自身免疫病：该类疾病的发生率在全球逐年增加，但具体发病机制仍不清楚。目前认为，环境中的致病微生物在自身免疫病的发生、发展中可能扮演重要角色。而肠道中的细菌、病毒、真菌、寄生虫等微生物的细胞壁组分、胞核DNA及其分泌的某些化学物质都可能作为某种超抗原，激发机体的免疫反应，造成肠道局部乃至全身的炎症反应发生。目前认为，多发性硬化的发生可能是由于机体感染的某种病毒与中枢神经系统髓鞘蛋白具有相同抗原结构，导致机体错误地针对自身髓鞘发生免疫反应，诱导脱髓鞘性病变的发生一项对3例多发性硬化患者行FMT治疗的研究本来是试图改善患者慢性便秘症状，却惊喜地发现治疗后患者不仅便秘得以缓解，神经系统功能障碍也明显减轻。

　　三、小结

　　人体肠道中的微生物不仅数量巨大(约100万亿个，总重量达1.5kg)，而且种类繁多(有1000余种)，在维持人类健康状态中所起到的作用可能远远超出想象。通过改善人体失调的微生态环境而治疗疾病，也为众多的科研工作者和临床医师所推崇。既往研究已提示FMT为一项相对安全、有效和值得推荐的治疗方式，其副作用较少，大多数患者在接受FMT治疗当天有一过性的腹泻，少数患者可能有腹胀、嗳气等症状，但多不严重，一般2～3d后消失。

　　但是，FMT用于疾病的治疗经验十分有限，目前关于FMT治疗疾病的研究多为个案报道或缺乏严谨设计的非随机对照研究。在FMT试验中，研究者们对供体肠道菌群的状态缺乏观测，对受体治疗前后肠道菌群缺乏相应了解，对于FMT能够治疗或治愈疾病也缺乏更深入的机制研究。在未来的研究中，应进一步探索疾病相关的靶菌群及相关的微生物产物，寻找到不仅可以抑制“有害菌”，而且可以促进“有益菌”生长的手段，使健康的肠道微生态环境能得以长期维持，成为人类健康的坚实后盾。