中国季节性流感疫苗应用技术指南？

　　中国季节性流感疫苗应用技术指南？

　　儿童部分

　　流感（Influenza）一直是严重危害全球和我国公众健康的呼吸道传染病。根据世界卫生组织（WHO）统计，每年流感的季节性流行可导致全球300万-500万重症病例，25万-50万死亡。接种流感疫苗是预防流感的最有效手段。

　　中国疾病预防控制中心组织专家，综合国内外最新研究进展，制定了《中国季节性流感疫苗应用技术指南（2014-2015）》，并于2015年9月进行了更新。

　　一、流行病学

　　不同型别、亚型的流感病毒在全球共同循环，流感活动强度和优势毒株在不同季节或不同时期、同一时期的不同地区不尽相同。流感在不同的地理、气候区域流行特点和季节性规律不同，与纬度及气象等因素有关。每年流感流行在人群中导致较重的健康和经济负担，不同人群的流感疾病负担差异较大，孕妇、婴幼儿、老年人和慢性基础疾病患者等高危人群，患流感后出现严重疾病和死亡的风险较高。

　　流感对全人群易感，但流行季节儿童的感染率和发病率通常最高，随年龄的增长而略有下降。血清抗体检测发现，绝大多数儿童（93%）从出生至6岁至少感染过一次流感病毒。在某些高流行季节，儿童流感年感染率可高达50%左右。儿童感染流感后，体内抗体滴度水平往往更高，排毒时间更长，因而儿童在流感的流行和传播中具有重要作用，经常将流感病毒传给家庭成员，或作为传染源带入学校和社区。

　　大量证据表明，流感是导致儿童就诊和住院的重要原因。据估计，每年约有10-15%的儿童因流感感染而需就诊。＜5岁儿童感染流感后并发重症疾病的风险较高，流感相关疾病住院率可达921/10万人年；通常＜2岁儿童的流感住院率最高，香港特区＜1岁婴儿流感住院率高达2785/10万人年。中国疾病预防控制中心在湖北荆州开展的基于人群的研究表明，流感导致的严重呼吸道感染（SARI）住院患者主要集中在＜5岁儿童，该年龄组流感相关SARI住院率达2021-2349/10万人年，其中6-11月龄婴儿住院率最高（3603-3805/10万人年）。

　　流感流行可引起大量学龄儿童缺课和父母缺勤。美国一项研究发现，一个流行季节，每100名学生，有28名发病，致缺课63天，父母旷工20天和22个家庭出现继发病例。＜5岁儿童中，41%的流感患儿平均需就诊2次以上。国内一系列儿童急性呼吸道感染的病原学研究表明，门急诊就诊的儿童流感样病例或急性呼吸道感染（ARI）病例中流感检测阳性率为3.2-25.8%，住院的儿童ARI或SARI病例中为1.4-35.4%。

　　儿童感染流感可导致死亡，患基础性疾病的儿童的死亡风险显著高于健康儿童。然而，儿童流感相关超额死亡率较老年人和成年人低。

　　二、疫苗的保护作用

　　我国已上市的流感疫苗均为三价灭活流感疫苗（TIV），目前有16家国内外厂家供应季节性流感疫苗，主要是裂解疫苗和亚单位疫苗。

　　流感疫苗既诱导体液免疫又诱导细胞免疫。人体对灭活疫苗产生血清抗体的强弱与年龄和接种前抗体水平有关。在外周血中流感病毒特异性抗体产生细胞的数量在接种后1周达到高峰，而血清中抗体水平在有流感感染或疫苗接种史的健康人群中接种后2-4周后达到高峰，但是可能在未接触过流感抗原者和老年人中需要4周或更长时间，才能达到高峰。CD4+T和CD8+T淋巴细胞也同样在流感免疫中起重要作用，与特异性的抗体应答相比，细胞免疫能识别病毒表面/内部单位的更多保守位点，对不同亚型病毒有更好的交叉反应。

　　灭活疫苗在健康的年轻人中诱导快速的全身和局部免疫应答。在疫苗接种2周内，高达90%正常个体产生1：40或更高的HI抗体，第二针使抗体滴度增加很少。血清抗体高峰产生在接种后4-6周。人体对感染流感病毒或接种流感疫苗后获得的免疫力会随时间衰减，衰减程度与人的年龄和身体状况、疫苗抗原等因素有关，临床试验的证据提示，接种灭活流感疫苗对抗原类似毒株的保护作用可维持6-8个月。

　　接种后一年后血清抗体水平显著降低，但部分毒株的保护作用持续时间可更长。为匹配不断变异的流感病毒，WHO在多数季节推荐的流感疫苗组份会更新一个或多个毒株，三种疫苗毒株与前一季节完全相同的情况也存在。为保证接种人群得到最大程度地保护，即使流感疫苗组份与前一季节完全相同，鉴于多数接种者抗体滴度已显著下降，因此不管前一季节是否接种流感疫苗，仍建议在当年流感季节来临前接种。

　　6月龄以上儿童按推荐的免疫程序接种流感疫苗后可产生对流感病毒感染的保护作用。8岁以下儿童首次接种时，接种2剂次比1剂次能提供更好的保护作用，如5-8岁儿童接种2剂流感疫苗后，针对A（H1N1）、A（H3N2）和B型流感病毒产生的抗体滴度显著高于仅接种1剂次的。儿童接种流感疫苗的效力和效果存在季节间的差异，与研究设计、流感活动强度等有关，以病毒培养或RT-PCR确诊流感作为测量结局的研究不多。一项设置安慰剂对照的临床试验发现，接种流感疫苗对3-9岁儿童确诊流感的保护效力为56%，10-18岁则为100%。

　　2012年一项对流感疫苗效果的Meta分析指出，在覆盖8个流行季节的6项研究中，流感疫苗对3个流行季节的6-59月龄儿童具有中等保护效果。流感疫苗对大龄儿童的保护效果可能优于低龄儿童。2012年流感疫苗效力和效果的Meta分析显示，6-23月龄儿童的疫苗效果为40%，24-59月龄儿童为60%。6-35月龄儿童接种2剂次流感疫苗的效果优于仅接种1剂次。因此，低龄儿童首次接种流感疫苗应接种2剂，才能获得最大程度的保护。

　　儿童接种流感疫苗后效果随时间可有一定的衰减，未发现往年接种流感疫苗对当前季节接种效果有干扰作用。罹患慢性基础性疾病的儿童较健康儿童的免疫原性更低，但另一项研究提示，患哮喘的儿童对流感疫苗的免疫原性与健康儿童相近，即使在其哮喘发作需皮质激素治疗时影响也不大。

　　学生接种流感疫苗可有效降低流感发病率。在校学生接种流感疫苗可提高直接保护作用及群体免疫，后者可阻断流感在家庭和社区中的传播，从而产生对社区人群的间接保护作用。

　　三、TIV的安全性

　　一般认为TIV是安全的，不过注射部位一过性局部反应也很常见（＞1/100）；既往无流感疫苗抗原暴露史的受种者（如幼儿）可出现发热、全身不适、肌痛及其他全身性不良事件。通常情况下，此类不良事件较少在成人中发生。

　　我国目前针对儿童流感疫苗接种后的安全性研究多为上市前后的RCT。研究发现，国产和进口流感疫苗相比，安全性无显著性差异，主要表现为局部反应（接种部位红晕、肿胀、硬结、疼痛、烧灼感等）和全身反应（发热、头痛、头晕、嗜睡、乏力、肌痛、周身不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等），且程度均较为轻微，极少出现重度反应。国外研究发现，接种灭活流感疫苗后的高热惊厥常见于低龄儿童，当儿童同时接受肺炎链球菌结合疫苗时风险更高，但>4岁儿童中未发现风险增高。

　　四、接种建议

　　6-23月龄的婴幼儿：患流感后出现重症的风险高，流感住院负担重，应优先接种流感疫苗。疫苗在该年龄组的效果高度依赖于疫苗株与循环毒株的匹配程度。

　　2-5岁儿童：流感疾病负担也较高，但低于2岁以下儿童。该年龄组儿童接种流感疫苗后，其免疫应答反应通常优于2岁以下儿童。

　　五、接种剂次

　　6月龄-8岁儿童：研究证实，从未接种过流感疫苗的6月龄-8岁儿童，首次接种需两剂次（间隔≥4周）才能达到有效保护。因此，首次接种流感疫苗的6月龄-8岁儿童应接种两剂次，间隔≥4周；2013-2014年度或以前接种过一剂或以上流感疫苗的儿童，则建议接种一剂。

　　8岁以上儿童和成人：仅需接种1剂。

　　六、接种时机

　　通常接种流感疫苗2-4周后，可产生具有保护水平的抗体，6-8月后抗体滴度开始衰减。我国各地每年流感活动高峰出现的时间和持续时间不同，为保证受种者在流感高发季节前获得免疫保护，建议各地在疫苗可及后尽快安排接种工作，整个流行季节都可以为没有接种的对象提供免疫服务。孕妇在孕期的任一阶段均可接种流感疫苗，建议只要本年度的流感疫苗开始供应，尽早安排孕妇接种。

　　七、禁忌症

　　对鸡蛋或对疫苗中的任一成份过敏的人群不能接种流感疫苗。患伴或不伴发热症状的轻中度急性疾病者，建议症状消退后再接种。上次接种流感疫苗后6周内出现格林巴利综合症，不是禁忌症，但应特别注意。具体产品的禁忌症，应参考产品说明书和医生的建议。

　　八、与其他疫苗的联合接种

　　灭活流感疫苗与其他灭活疫苗及减毒活疫苗可以同时在不同部位接种，或者间隔时间接种，未发现影响流感疫苗和联合接种疫苗的免疫原性和安全性。