β－内酰胺类抗生素/β－内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识（节选）！

　　β－内酰胺类抗生素/β－内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识（节选）！

　　临床应用专家共识（节选）

　　一、概述

　　革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。近年来，革兰阴性菌对β－内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β－内酰胺酶。而β－内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β－内酰胺酶，恢复β－内酰胺类抗生素的抗菌活性。因此，β－内酰胺类抗生素／β－内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。

　　目前我国临床使用的β－内酰胺类抗生素／β－内酰胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多，临床医师对该类合剂的特点了解不够，临床不合理使用问题较突出。为规范β－内酰胺类抗生素／β－内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。

　　二、主要β－内酰胺酶及β－内酰胺酶抑制剂

　　β－内酰胺酶是由细菌产生的能水解β－内酰胺类抗生素的一大类酶。β－内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据β－内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法(Bush分类法)，将β－内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β－内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β－内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法(Ambler分类法)，将β－内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。目前引用较多的是基于上述2种方法建立的分类方法。见下表。

　　三、β－内酰胺类抗生素／β－内酰胺酶抑制剂合剂的组成原则

　　β－内酰胺类抗生素与β－内酰胺酶抑制剂组成合剂必须考虑组方和配比的合理性。基本组成原则如下：

　　1.两者的药代动力学特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似，在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的协同杀菌效果。

　　2.组方毒理学试验表明合剂与单药相比毒性未显著增加，并且临床研究结果显示联合后不良反应无明显增加。

　　3.母体和酶抑制剂均需适当剂量。在已上市的β－内酰胺类抗生素／β－内酰胺酶抑制剂合剂基础上增加新配比的品种，必须有充足理由说明现有配比不能完全满足临床需要，临床前和临床研究结果证明新配比合剂与已上市配比合剂相比，在有效性或安全性上具有临床价值的明显优势和(或)新配比合剂有特殊适应证范围等。

　　目前国内外临床上应用的主要制剂包括：(1)阿莫西林／克拉维酸(针剂5：1，口服4：1或2：1)；(2)替卡西林／克拉维酸(15：1)；(3)氨苄西林／舒巴坦(2：1)；(4)头孢哌酮／舒巴坦(2：1或1：1)；(5)哌拉西林／他唑巴坦(8：1)。

　　四、主要β－内酰胺类抗生素／β－内酰胺酶抑制剂合剂特点

　　1.除舒巴坦对不动杆菌属有很强抗菌活性外，其他β－内酰胺酶抑制剂仅具有微弱的抗菌作用。

　　2.β－内酰胺酶抑制剂对多数质粒介导的β－内酰胺酶有较强抑制作用，与阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林、替卡西林、头孢哌酮等联合后可保护上述抗生素不被细菌产生的灭活酶水解。

　　3.β－内酰胺酶抑制剂不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产β－内酰胺酶的耐药细菌的抗菌活性。

　　4.β－内酰胺酶抑制剂合剂的抗菌作用主要取决于其β－内酰胺类抗生素的抗菌谱和抗菌活性。

　　5.β－内酰胺类抗生素和β－内酰胺酶抑制剂合剂中两药的药代动力学性质相近，具协同抗菌作用。

　　6.两药联合应用后不良反应无明显增加。

　　7.几种主要的含β－内酰胺抑制剂抗生素的抗菌活性有一定差异，表现在：(1)氨苄西林舒巴坦、阿莫西林克拉维酸对肠杆菌科细菌抗菌活性总体不如替卡西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦，尤其对非发酵抗菌活性更弱，但氨苄西林舒巴坦对不动杆菌有较强抗菌活性；(2)替卡西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮／舒巴坦均有较强的抗假单胞菌活性，但哌拉西林他唑巴坦对嗜麦芽窄食单胞菌活性低，替卡西林克拉维酸对不动杆菌活性差；(3)哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦对肠杆菌属细菌抗菌活性强，但产染色体介导的头孢菌素酶的肠杆菌科治疗期间可能因选择出高产AmpC酶菌株而导致耐药发生；(4)氨苄西林舒巴坦、阿莫西林克拉维酸可用于敏感革兰阳性菌感染的治疗，但替卡西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦不作为单纯革兰阳性菌感染的治疗药物，头孢哌酮舒巴坦对肠球菌无抗菌活性。

　　五、主要β－内酰胺类抗生素／β－内酰胺酶抑制剂合剂临床应用

　　(一)在常见革兰阴性菌感染治疗中的地位

　　根据CHINET的耐药监测结果，常见的为大肠埃希菌、克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌。

　　1．鲍曼不动杆菌：舒巴坦、头孢派酮／舒巴坦、氨苄西林／舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、替卡西林／克拉维酸等对不动杆菌均有潜在抗菌活性，药敏结果提示敏感时均可以使用。头孢哌酮舒巴坦在体外对不动杆菌存在协同抗菌活性，敏感性优于氨苄西林舒巴坦。因舒巴坦存在较强的不动杆菌抗菌活性，对于多重耐药、广泛耐药及全耐药不动杆菌的治疗时含舒巴坦复合制剂是重要的选择。治疗不动杆菌感染时应使用足够剂量的舒巴坦，我国推荐每天4g，国外推荐对多重耐药株可加量至每天6～8g，甚至更高剂量。

　　2．铜绿假单胞菌：临床使用较多的是哌拉西林他唑巴坦和头孢哌酮舒巴坦，对于非多重耐药铜绿假单胞菌感染或病情较轻的患者可单药治疗，对多重耐药铜绿假单胞菌感染或重症患者常需要与氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联合使用。

　　3．嗜麦芽窄食单胞菌：头孢哌酮舒巴坦、替卡西林克拉维酸可用于嗜麦芽窄食单胞菌敏感株所致感染的治疗，对于病情较重的患者常需要联合治疗，临床应用的联合治疗方案通常以SMZ-TMP为基础，国内多用头孢哌酮舒巴坦，亦可选用喹诺酮类或替加环素联合β－内酰胺类抗生素／β－内酰胺酶抑制剂合剂。

　　4．肠杆菌科细菌：β－内酰胺类抗生素／β－内酰胺酶抑制剂合剂对肠杆菌科细菌敏感性良好，有较好临床疗效的是头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦。头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦主要用于产ESBLs肠杆菌科细菌的治疗，对于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林克拉维酸。对于产ESBLs肠杆菌科细菌所致感染，应根据感染的严重程度选用抗菌药物：轻中度感染(包括尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎等局部感染)并无继发重症脓毒症或脓毒性休克时，可结合药敏结果选用头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等，疗效不佳时可改为碳青霉烯类抗生素。

　　(二)肺炎

　　肺炎的抗菌药物选择取决于经验性治疗时对病原菌的判断和目标治疗时对培养及药敏结果的解读。肺炎的病原菌判断取决于患者本身的高危因素(如免疫抑制、粒细胞缺乏、抗菌药物使用情况、机械通气)和获得感染场所的耐药菌流行情况。除对经验治疗反应良好的社区获得性肺炎外，肺炎均需充分重视合格下呼吸道标本的采集及培养，努力做到经验性治疗向目标治疗的转化。

　　1．社区获得性肺炎：社区获得性肺炎的主要病原菌为肺炎链球菌，非典型病原体(支原体、衣原体、军团菌)，流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌，金黄色葡萄球菌，革兰阴性杆菌等。社区获得性肺炎强调遵循指南。阿莫西林克拉维酸、氨苄西林舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有铜绿假单胞菌高危因素的社区获得性肺炎的抗菌治疗方案。阿莫西林克拉维酸的口服剂型可以作为轻症社区获得性肺炎的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯治疗。

　　2．医院获得性肺炎：医院获得性肺炎根据发病时间分为早发性(入院≤5d或机械通气≤4d)和迟发性(入院＞5d或机械通气＞4d)，两者的病原菌存在差异。早发性医院获得性肺炎的病原菌主要包括肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌等，阿莫西林克拉维酸、氨苄西林舒巴坦等可以作为经验性治疗的选择；晚发性医院获得性肺炎除了需要考虑上述细菌外，还需要考虑铜绿假单胞菌、不动杆菌、产ESBLs的肠杆菌科细菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、肠杆菌属细菌等，经验性治疗常需覆盖假单胞菌，头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦单药或联合氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药物是重要的选择。

　　医院获得性肺炎的病原学判断除了区分早发性和迟发性肺炎外，还需要考虑多重耐药菌感染的其他高危因素，包括：所处病房多重耐药菌流行情况、既往90d内广谱抗菌药物治疗史、免疫抑制患者。对于有多重耐药菌感染风险的患者，经验性治疗方案应参考迟发性医院获得性肺炎选择广谱抗菌药物。

　　医院获得性肺炎经验性抗菌药物的选择，还应考虑患者感染的严重程度，对于重症医院获得性肺炎适用降阶梯治疗策略，经验性治疗时强调选择广谱抗菌药物覆盖可能病原菌，抗菌治疗方案参考迟发性医院获得性肺炎。目前有观点认为可以参照美国感染病学会和胸科学会(IDSA／ATS)2010年关于社区获得性肺炎严重度判断的标准；亦有学者认为医院获得性肺炎因存在多重耐药菌感染风险均应按照重症感染适用降阶梯治疗策略；2012年国际脓毒症指南将感染患者的病情轻重分为脓毒症、重症脓毒症和脓毒性休克，对符合重症脓毒症和脓毒性休克诊断标准的医院获得性肺炎患者应强调降阶梯治疗策略。

　　3．结构性肺病：略。

　　4．吸入性肺炎：吸入性肺炎常为需氧菌和厌氧菌的混合性感染，经验性治疗需要覆盖口咽部常见定植菌。对于社区发病的无耐药菌高危因素的患者，需要覆盖链球菌及厌氧菌，可以考虑选择阿莫西林克拉维酸、氨苄西林舒巴坦、克林霉素、头孢菌素联合甲硝唑、莫西沙星等。对于医院获得性肺炎中有吸入因素的患者，随着住院时间的延长及抗菌药物的使用，口咽部定植菌中革兰阴性菌比例、非发酵菌比例增加，抗菌药物选择时应该遵循医院获得性肺炎的治疗原则并强调对厌氧菌的覆盖，头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦可以作为重要选择。

　　(三)尿路感染

　　急性单纯性膀胱炎、肾盂肾炎的病原菌主要为大肠埃希菌，偶见腐生葡萄球菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属及肠球菌属细菌等。复杂性尿路感染的病原菌多为多重耐药的大肠埃希菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、假单胞菌属和沙雷菌属等，肠球菌属及表皮葡萄球菌所致感染亦有所增加。反复发作的尿路感染病原菌可为上述任何一种。孕妇无症状菌尿常见病原菌为需氧革兰阴性杆菌和溶血葡萄球菌。院内尿路感染的病原菌以肠杆菌科细菌和假单胞菌属细菌为主，革兰阳性球菌以葡萄球菌属和肠球菌属多见。均可选用SMZ-TMP、阿莫西林、阿莫西林克拉维酸、头孢菌素类、多西环素、喹诺酮类或磷霉素氨丁三醇等治疗。住院治疗的重度感染患者，可选用氟喹诺酮类、氨苄西林舒巴坦或阿莫西林克拉维酸、氨基糖苷类、头孢菌素或抗假单胞菌青霉素等注射剂。如为肠球菌感染选用氨苄西林舒巴坦或阿莫西林克拉维酸联合氨基糖苷类，必要时给予万古霉素。铜绿假单胞菌感染时给予抗假单胞菌β－内酰胺类、酶抑制剂合剂、氟喹诺酮类或氨基糖苷类，常需联合用药。

　　复杂性尿路感染根据细菌培养及药敏结果选用抗菌药物。门诊治疗选用口服氟喹诺酮类、头孢菌素类、阿莫西林、阿莫西林克拉维酸、氨苄西林舒巴坦等。重度感染和(或)疑为菌血症者需住院治疗，首先根据尿液涂片革兰染色结果给予经验治疗，选用阿莫西林克拉维酸、氨苄西林／舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、头孢菌素类、氟喹诺酮类、碳青霉烯类，必要时联合氨基糖苷类，而后根据药敏结果调整抗菌药物。留置导尿管者一旦有感染的临床症状或怀疑和肯定合并菌血症者，应首先拔除或更换留置时间超过2周的导尿管，并依据细菌培养及药敏结果选用抗生素，经验治疗方案同复杂性尿路感染。

　　(四)腹腔感染

　　腹腔感染几乎都是多种细菌引起的混合感染。一般来说，社区获得性腹腔感染细菌谱相对单纯，多数为革兰阴性菌、厌氧菌，细菌耐药性较低，多为轻-中度腹腔感染；而手术或医疗操作相关的医院获得性腹腔感染细菌谱复杂，可为革兰阴性杆菌、厌氧菌、肠球菌或条件致病菌，细菌耐药性相对较高，多数为重度腹腔感染，在严重免疫低下的患者中，念株菌、凝固酶阴性葡萄球菌感染亦较多见。近年来，随着临床上侵人性诊疗操作增加、肿瘤放化疗及器官移植等免疫低下人群增加及长期广谱抗生素的使用，肠球菌、肠杆菌、非发酵菌、沙雷菌属等耐药菌株在腹腔感染患者中呈明显上升趋势。

　　根据2010版《复杂腹腔感染诊指南》及《国家抗微生物治疗指南》推荐，对于轻、中症腹腔感染，一般推荐三代头孢菌素联合甲硝唑或β－内酰胺酶抑制剂复合制剂，重症腹腔感染推荐首选碳青霉烯类抗生素或β－内酰胺酶抑制剂复合制剂。与β－内酰胺类抗生素相比，β－内酰胺酶抑制剂复合制剂能有效覆盖产β－内酰胺酶的革兰阳性球菌、ESBLs阳性的革兰阴性杆菌及厌氧菌，更适合于需氧菌和厌氧菌的混合感染。哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮／舒巴坦对原发及继发性腹膜炎、腹腔脓肿及腹腔脏器感染(胰腺感染、胆囊炎、胆管炎)等均具有较好的治疗效果，临床上可作为社区获得性及院内腹腔感染的首选用药。

　　(五)血流感染

　　血流感染中，革兰阴性菌占重要地位，包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌等。在高度怀疑菌血症时，应在第一时间给予经验性抗感染药物，应结合疾病严重程度、流行病学、前期治疗等选择能够覆盖可能病原菌及耐药菌的药物。目前认为对于严重全身性感染、免疫功能低下、中性粒细胞缺乏的患者，应经验性覆盖多重耐药的革兰阴性杆菌，如产ESBLs肠杆菌科细菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌等。碳青霉烯类、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等酶抑制剂复合制剂是较好的选择，进一步结合鉴定结果调整抗生素。祛除病灶是影响血流感染疗效及预后的重要环节，它与药物治疗同等重要，应尽可能拔除导管，特别是短期留置的导管。

　　(六)粒细胞缺乏伴发热

　　我国目前中性粒细胞缺乏患者的常见细菌病原体分布如下：

　　1.常见革兰阴性菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌；

　　2.常见革兰阳性菌：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌(包括MRSA)、肠球菌(包括VRE)、链球菌属。

　　根据《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》将患者分为高危和低危组。对于高危患者应用可覆盖铜绿假单胞菌和其他革兰阴性菌的广谱抗菌药物，包括哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦等。对于低危患者，其初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗。推荐联合口服环丙沙星和阿莫西林克拉维酸，也可以单用左氧氟沙星。

　　六、酶复合制剂的展望

　　近年来抗菌药的研发进入瓶颈状态，对多重耐药革兰阴性菌有效的广谱抗菌药的进展少，但酶抑制剂合剂近年有一定进展，有2个合剂有望在近期上市，分别为头孢他啶／阿维巴坦及Ceftolozane／他唑巴坦。这2个复合剂均对多重耐药革兰阴性菌具有良好抗菌活性，均已完成三期临床试验。Cefiolozane为新的头孢菌素，其化学结构与头孢他啶相仿，其特性为对铜绿假单胞菌的抗菌活性增强，对某些碳青霉烯类、哌拉西林他唑巴坦或头孢他啶耐药的菌株具抗菌活性，与他唑巴坦的联合，使其对产ESBLs革兰阴性杆菌具抗菌作用。