早产儿脑病！

　　早产儿脑病！

　　早产儿脑病(encephalopathyofprematurity)是近十年来人们在既往对早产儿脑损伤认识基础上提出的新概念，主要是对早产儿弥散性脑白质损伤及近、远期脑发育和脑功能障碍认识的深化，强调将损伤与发育有机整合，注重广泛脑损伤对早产儿的长远影响，充分理解早产儿脑病的本质，对后期的干预治疗具有实际意义。

　　一、早产儿脑病的由来

　　早产儿脑病的概念基于对早产儿脑损伤的认识过程，临床对早产儿脑损伤认识伴随着影像学的发展而不断深入。早在20世纪70年代末，B型颅脑超声技术开始用于新生儿病房，结束了只能在尸体解剖时才能确诊颅内出血的历史。不久，计算机断层扫描(CT)也开始用于新生儿颅内出血的诊断，人们从而认识到脑室周围-脑室内出血(peri-intraventricularhemorrhage，PIVH)是早产儿特征性的脑损伤类型，并按照Papile等提出的标准，将出血程度分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度，而Ⅲ、Ⅳ度脑室内出血和继发出现的出血性脑梗死，以及梗阻性脑积水是导致神经系统后遗症的重要原因，对其关注延续至今。

　　对于早产儿脑白质损伤(whitematterinjury，WMI)的认识，起始于一百多年前的病理发现。早在1867年Virchow首先对WMI作了描述。很多研究证实，数量不等的小液化灶分布在侧脑室周围，特别是前角、后角附近，侧脑室背侧及侧方的半卵圆中心部位，并由此冠名“脑室周围白质软化”(periventricularleukomalacia，PVL)。几年后发现，此类损伤主要发生在早产儿。从此人们开始关注发病的高危因素，集中于分娩时母亲循环异常，早产儿生后患严重疾病等。病理学研究显示，发生WMI的基础是早产儿脑血管结构与功能发育不完善，组成神经髓鞘的少突胶质细胞对缺血和炎症反应的易感性高。

　　在20世纪80年代后期到90年代初，磁共振成像(MRI)技术成为人们诊断早产儿脑白质损伤的重要临床手段，大大提高了WMI的诊断率。尸体解剖诊断PVL发生率仅有20%，而MRI报告高危早产儿脑白质异常信号率为75%～80%，其中多数患儿的异常信号在数周内恢复正常，对后期的神经发育无大碍，真正引起后遗症的PVL仅占危重早产儿的5%～10%。在其后的20余年，产科和围产新生儿医学有了长足的发展，早产儿PVL发生率随之降低至5%以下。2010年有研究报告，PVL发生率为2.8%。已在新生儿领域广泛应用的头颅B超对脑室周围白质损伤，特别是PVL这一囊性病变的诊断具有很高的敏感性和特异性。有报告其诊断灵敏度为76%，特异度95%，较MRI更为便捷。

　　进入21世纪以来，应用更先进的MRI序列，人们开始认识“弥散性脑白质损伤”(diffuseWMI)。其损伤范围不仅局限于脑室周围白质，而且波及皮层下白质、脑皮层灰质、基底核、间脑、脑干，甚至小脑都可能同步受影响，损伤后期突出的影像表现是脑整体容积变小。临床后遗症除以往认识到的运动障碍、视听功能异常等，认知障碍十分突出。这一发展是此后跨跃到“早产儿脑病”认识高度的基础。

　　对早产儿脑病的认识仅10年历史，由著名的小儿神经病学专家Volpe在2005年提出。这一概念的理论基础，是借助于神经病理、细胞、分子生物学技术，更深入地窥视到在正常情况下的妊娠晚期，即妊娠28～40周，胎儿脑的发育现象。在此期间出生的早产儿，虽可经救治存活，但在非生理的环境中，并暴露于各种高危因素，诸如缺氧缺血、炎症因子等等，处于疾病状态，不但会造成脑白质损伤，脑灰质及其他部位的损伤同步发生，而且干扰脑的发育进程，使脑的发育偏离正常轨迹。归纳而论，可以认为这一过程是与神经元/轴突有关的“疾病”，共同构成了后期包括认知障碍在内的多重神经系统后遗症病理基础，在胎龄＜32～34周的早产儿中尤为突出。“早产儿脑病”的概念，从新的高度重新认识早产儿脑灰白质损伤及其对脑发育的威胁，阐明了早产儿长远后遗症的综合缘由。

　　二、早产儿脑病所涉及的脑发育问题

　　在人类正常妊娠期间，脑发育过程大致可分为3个阶段：妊娠12周前，是脑的基本解剖结构形成期；妊娠13～27周是神经细胞、胶质细胞增殖迁移，脑体积增加期；妊娠28～40周是在原有基础上的脑继续发育、建立功能期。

　　早产儿自出生后至矫正胎龄达足月，实际上是对胎儿后期脑发育过程的补足和追赶，仍在发育进程中。现代病理学研究证实，在此阶段如发生弥散性脑灰、白质损伤，即早产儿脑病，将干扰脑的发育进程，主要在以下方面的发育偏离正常轨迹。

　　1.神经细胞的后期增殖与迁移

　　在妊娠后期仍有神经细胞的增殖、迁移现象，在脑室背侧室管膜下区域和脑室腹侧神经节隆起处的生发上皮存在神经细胞和胶质细胞的生发。新生发的细胞集中迁移至皮层板下区域，在此提供了皮层继续发育不可缺少的原基，是形成最早的皮层神经元的基础。γ-氨基丁酸（GABA）能神经元即是妊娠后期增殖活跃的细胞成分。细胞的增殖与以后脑功能是有关联的，皮层板下区神经元和神经纤维的发育，在客观上促进了脑皮层的突触连接和功能组织，并靶向引导下行纤维由皮层向丘脑等部位延伸。GABA能神经元与中枢神经系统抑制性神经递质有关，产生抑制性神经递质GABA，介导神经系统快速抑制作用，在人的认知现象、皮层整合功能、调整神经兴奋性方面起了重要的作用。

　　在此阶段，胶质细胞的分化与成熟同样进行。在24～40周，少突胶质细胞从髓鞘化前的少突胶质细胞前体(premyelinatingoligodendrocytes，pre-OLs)转化为成熟的少突胶质细胞，构成神经轴突的髓鞘。小胶质细胞(microglia)的生成在妊娠28～40周达到高峰，在脑的免疫反应中起关键性作用。

　　2.神经轴突的发育

　　轴突是神经细胞发出的最长的突起，即神经纤维，走行与功能相同的神经纤维集结成束，完成神经投射与信息传递，诸多的神经纤维构成了脑白质。轴突的发育在神经细胞发育的基础上进行，妊娠20周后逐渐丰富。在妊娠后期发育完善并进入皮层的轴突有3类：①投射纤维，从丘脑发出，在妊娠24～32周进入皮层，起到促进皮层发育的作用；②联合纤维，即连接双侧脑半球的胼胝体，最终进入皮层；③连接纤维，构成皮层神经元间的轴突连接。后2类神经纤维在妊娠24～32周进入皮层板下，最后在妊娠33～35周进入皮层。另外，在此阶段发育的神经轴突还有从皮层发出向下走行的神经纤维，如由皮层到达丘脑、基底核的神经纤维，支配躯体运动的皮质脊髓束及皮质脑桥束也在此时完善功能。

　　3.后期发育中的其他关键性神经结构

　　一些重要的神经结构在妊娠后期同样处于发育过程中。首先是丘脑，神经细胞从脑室腹侧的生发基质迁移至背侧丘脑，大约从妊娠15～34周，主要是GABA能细胞，约占丘脑神经细胞的30%。这些神经细胞的存在，增大了丘脑容量，是人脑完成多种高级认知功能的重要保障。另外在妊娠后期，脑皮层在原有基础上完善各种神经功能的组织结构。各类神经纤维末端传入皮层，促进皮层神经元的树突不断发芽、增多，突触在神经轴突上出现。由此使得皮层厚度增加，表层灰质形成，自妊娠28～40周，脑表面积和脑回戏剧般增加，皮层容量较前增加4倍

　　之多。

　　由此不难理解，在早产儿生后早期阶段，当暴露于缺氧缺血、炎症因子、自由基、兴奋性氨基酸等有害因素时发生的连锁反应，不但可使神经轴突肿胀、断裂，发展为PVL，并危及多重脑的发育。除以往常提到的髓鞘化障碍以外，脑皮层神经元的增加，胶质细胞成熟，神经纤维投射，深部神经核团的生长等均会受到巨大的威胁，成为远期后遗症的重要病理基础。

　　三、关于早产儿脑病诊治的临床诊治问题

　　1.“早产儿脑病”能否作为临床诊断名称

　　在当前的条件下不提倡简单化地将“早产儿脑病”作为独立的临床诊断。2014年11月在北京召开的“新生儿神经病学论坛”上，来自全国各地对围产期脑损伤有深入研究的专家和新生儿界医学同道们，集中研讨了早产儿脑白质损伤的预防与治疗若干问题，在“早产儿脑病”诊断名称上达成共识：

　　（1）深化对“早产儿脑病”这一概念的理解是十分重要的，体现了学术的进展以及对早产儿WMI并存的广泛性脑损伤的深刻理解；

　　（2）早产儿脑病涉及损伤后多方面、多时段病理改变，包括早期脑白质水肿，脑皮层灰质、丘脑、基底核、脑干等多部位损伤，脑发育过程的异常，后期脑灰、白质容积变小等，是动态变化过程，很多内容是病理检查所见，难以在早期某一个时间点在活体上采用影像学显现所有问题；

　　（3）小胎龄早产儿有别于足月儿，在脑损伤早期缺乏临床典型的神经系统症状体征，后期表现出认知障碍、运动异常时已处于后遗症期，非急性脑病改变，作滞后的“早产儿脑病”诊断欠妥。

　　2.早产儿脑病不同阶段的影像学特征

　　如前所述，早产儿脑病是对弥散性脑白质损伤理论上的拓展，影像学是临床确诊早产儿WMI的重要手段，检查的目标是发现脑白质损伤的广泛性，并存的其他部位的脑损伤，以及脑发育过程的异常。

　　早产儿脑病有很高的成熟依赖性，对胎龄＜32～34周的早产儿，尤其是母亲有孕产期高危因素和生后患有严重疾病经历抢救的早产儿，应高度重视，列为脑损伤影像筛查对象。颅脑B超的优势是无创、便捷、可床边操作，对脑室旁白质损伤有较高的敏感性、特异性，对高危早产儿可在生后1周内筛查，异常者每周复查，病变严重者在出生3～4周时应关注PVL的发生。MRI分辨率很高，对颅脑结构显示清晰、完整，至少对较严重的脑白质损伤病例提倡MRI检查，并适时复查。在不同阶段值得注意的早产儿脑病的影像学特征是：①早期发生弥散性脑白质损伤，即B超显示白质异常回声范围弥散至皮层下、脑岛外部位，MRI显示脑白质异常信号广泛，特别是波及皮层、基底核等多部位，弥散加权核磁成像技术(diffusionweightedmagneticresonance，DWI)对损伤早期组织水肿诊断效果更佳；②出生3～4周时影像上存在多灶性PVL，在严重高危因素影响下，不但使脑室周围发生严重液化，同时会存在脑内广泛性损伤；③在早产儿出生2～3个月后，伴随着受损灰白质的丢失、萎缩和脑继续发育障碍，脑整体容积减少，突出的影像特征是脑室扩大、变形，脑外间隙和脑裂增宽。MRI序列中弥散张量成像(diffusiontensorimaging，DTI)技术，可直观地显示脑白质纤维束的分布、走行，可作为后期评价白质纤维发育的手段。

　　3.对早产儿脑病患儿的后期综合管理

　　根据早产儿脑病的基本概念，广泛的灰、白质损伤和脑继续发育异常后期常见的后遗症是：①运动异常，包括运动发育落后和脑瘫；②认知落后；③视听障碍；④癫痫。

　　迄今为止，尚无有针对性的治疗早产儿WMI的特效药物。因此，在积极预防，减少、减轻早产儿WMI的基础上，对早产儿脑病患儿的后期综合管理尤为重要。应制度性地将其纳入管理对象，定期随访，注重发现智力运动发育评估，视听感官功能检查，以及是否发生惊厥等。对于发育过程中存在的问题，需多学科协作，针对性地予以个体化治疗，包括智能发育干预性训练，专业性的物理康复治疗、视听功能障碍的矫正、抗癫痫治疗等，使这些患儿在原有基础上有最大程度的恢复和提高。