新生儿B组链球菌感染的危险因素及预防！

　　新生儿B组链球菌感染的危险因素及预防！

　　B组链球菌(groupBstreptococcus，GBS)是导致新生儿脓毒症和脑膜炎最常见的细菌，严重可致死亡。孕产妇生殖道感染是目前新生儿GBS感染的主要途径，妊娠晚期感染GBS会增加流产、早产、胎膜早破、产褥感染、新生儿肺炎及新生儿上呼吸道感染的发生率，对新生儿产生不良影响。

　　一、新生儿GBS感染的发病时间

　　根据发病时间的不同，GBS感染分为早发型(EOGBS)和晚发型(LOGBS)两种，EOGBS在生后1周内(0～6天)发病，LOGBS在生后7～89天发病。EOGBS更为常见，发病率和病死率为LOGBS的两倍。EOGBS可引起新生儿呼吸窘迫、窒息、肺炎、败血症、脑膜炎。20世纪70年代EOGBS病死率高达50％，近年来已降至4％～6％。LOGBS病情隐匿、症状不典型，较难诊断。当新生儿表现出临床症状时，可能已经伴有严重并发症如细菌性脑膜炎。相对于EOGBS，LOGBS患儿较少发生呼吸窘迫，但更易出现发热、纳差、烦躁、嗜睡及白细胞减少，C反应蛋白常＞40mg／L。

　　二、新生儿GBS感染的危险因素

　　1．孕妇GBS定植状况：GBS是一种条件致病菌，20世纪70年代起，GBS成为欧美国家孕产妇和新生儿感染的主要细菌。母亲感染GBS是新生儿EOGBS和LOGBS感染的共同危险因素。若孕妇生殖道存在GBS定植，胎膜破裂时GBS可由阴道逆行至羊膜腔引起新生儿感染，或GBS在患儿通过产道时定植到皮肤或黏膜。如无预防措施，50％的新生儿在分娩过程中发生GBS定植，其中1％～2％的新生儿会发展为侵袭性GBS感染。侵袭性GBS感染是指在正常无菌部位如血液、脑脊液、关节腔、胸膜腔、心包等部位出现GBS。约50％的LOGBS患儿母亲孕期存在GBS定植，且患儿分离菌株血清型与母亲定植菌血清型一致，说明定植是LOGBS的危险因素之一。另外50％原因不明确，可能与医院环境、母乳喂养、母亲感染HIV及孕妇年龄＜20岁等因素有关。

　　也有学者认为母亲生殖道GBS定植并未增加新生儿GBS感染。

　　2．孕妇GBS定植与社会经济水平的关系：世界各地区GBS定植率不尽相同。Mitima等认为定植率与受教育水平、孕期阴道感染史和HIV感染有关，与社会地位及经济水平关系不大，其研究的定植率为20％。波兰的一项研究显示孕妇GBS定植率为28．7％。相对于美洲、欧洲和非洲，亚洲国家定植率较低；我国为7.1％～15％。

　　3．孕妇定植GBS的血清型：孕妇定植GBS的血清型也是新生儿GBS感染的影响因素。GBS的毒力与荚膜多糖抗原、脂磷壁酸、神经氨酸酶等有关，其中Ⅲ型含脂磷壁酸和神经氨酸酶最多、毒力最强，引起新生儿GBS感染的风险最大。

　　4．其他高危因素：Verani等研究认为除母亲生殖道GBS定植，引起新生儿GBS感染的其他高危因素包括胎龄＜37周、羊膜腔感染、黑色人种以及孕妇体内低滴度的GBS特异性抗体等，前一胎感染过GBS也是新生儿GBS感染的高危因素。另有研究认为EOGBS的危险因素是胎膜早破(30.2％)，其次是早产(25.5％)，其他因素包括发热＞38℃、母亲GBS阳性和GBS菌尿。胎膜早破后宫颈、阴道等处的GBS可逆行至胎膜，通过破裂胎膜感染宫腔，从而引发绒毛膜羊膜炎、败血症等。

　　三、新生儿GBS感染的预防

　　EOGBS的一级预防主要为对GBS阳性的孕妇产时预防性应用抗生素(IAP)。IAP的应用使美国EOGBS发病率从1993年的1.7／1000例活产儿降低到2008年的0.4／1000例活产儿。

　　1.基于IAP的预防策略

　　目前国际上基于IAP的预防策略有3个：(1)普遍筛查策略；(2)评估产妇或新生儿EOGBS危险因素策略；(3)联合策略：基于IAP5项危险因素的监测或对筛查结果阳性的孕妇监测其是否有一项及以上危险因素。

　　（1）普遍筛查策略：美国CDC2010年最新指南建议所有35～37周孕妇进行阴道下1／3和直肠GBS筛查。如果筛查结果为阳性或前一胎GBS感染，则孕妇需要在产时使用IAP；若孕妇选择剖宫产则无需使用。然而，这个策略存在两点问题：①实验室不能准确检测出所有感染GBS的孕妇，漏诊导致的EOGBS占有一定比例；②IAP可能存在抗生素耐药，会对孕妇和胎儿造成一定程度的不良影响。

　　Berardi等研究发现，感染GBS的47例足月儿中，28例母亲在产前不存在危险因素，大多数脑膜炎患儿母亲GBS培养结果为阴性，9例GBS患儿母亲分娩时应用过抗生素。不过，不采用预防措施更易导致EOGBS。胎膜早破或早产时应进行羊水培养，结果为GBS阳性者建议使用IAP。另外，该策略中还存在一个问题，胎膜早破或早产的孕妇需培养72h才出结果，故产程开始时常缺少培养结果。

　　也有学者质疑经阴道和(或)直肠检测的检出率。Musilova等研究发现胎膜早破的孕妇中阴道GBS阳性率为9％，羊水检测GBS阳性的孕妇其阴道拭子检测为阳性的仅占66.7％。阴道拭子检测阴性的孕妇不能排除其羊水GBS阳性，也不能排除胎儿患有EOGBS脓毒症的风险。因此认为在胎膜早破的孕检中，阴道拭子检测并不灵敏。

　　（2）高危因素评估策略：高危因素评估策略判断依据孕妇分娩时是否存在危险因素。英国皇家妇产科学会(RCOG)2012年出台的指南建议对具有以下因素的孕妇在产时使用抗生素：①前一胎曾患侵袭性GBS感染或孕期GBS菌尿的孕妇，直接在产时使用抗生素；②孕期阴道拭子GBS阳性，产程发热＞38℃和绒毛膜羊膜炎的孕妇，考虑使用抗生素。IAP的使用取决于危险因素的判定，故该策略主要基于临床观察。在此策略中，有任意一项危险因素的孕妇都需要接受IAP。有学者对这项策略提出质疑，因为超过40％患EOGBS的新生儿其母亲在孕期或产时并没有上述危险因素。

　　（3）联合策略：联合策略为检测5项危险因素，并恰当使用IAP；或对GBS筛查结果阳性的孕妇监测其是否有一项及以上危险因素。5项危险因素包括：胎膜破裂＞18h；产程发热≥38℃；胎龄＜37周；孕期有GBS菌尿症；前一胎有GBS感染史。在联合策略中，存在GBS定植同时有一个及以上EOGBS危险因素的35～37周孕妇需接受IAP，这使得大部分IAP使用恰当并且能降低不良反应。然而该策略存在和普遍筛查策略相似的问题，即实验室不能精确检测出所有感染者，从而导致新生儿EOGBS。

　　孕期生殖道定植GBS会增加新生儿感染的风险，IAP可以减少EOGBS的发生已成为共识，但仍有学者持不同意见。Ohlsson等认为IAP并未减少GBS或其他细菌感染的患病率和病死率。使用IAP减少新生儿EOGBS这一措施目前还缺少设计严谨并已实施的大样本双盲对照研究支持。鉴于许多地区已推行预防指南，这样的研究可行性不大。另外，IAP对于LOGBS和孕妇产后感染作用不大。

　　（4）IAP使用方法：GBS目前对青霉素、氨苄青霉素和一代头孢敏感，故上述药物可作为首选。抗生素用法为青霉素G首次剂量500万单位静脉注射，随后250万单位静脉注射，q4h至分娩结束；或氨苄青霉素2g静脉注射，随后1g静脉注射，q4h至分娩结束。若青霉素过敏但非速发型超敏反应选用头孢唑啉2g静脉注射，随后1g静脉注射，q8h至分娩结束；若青霉素过敏且为速发型超敏反应，选用克林霉素900mg静脉注射，q8h至分娩结束。

　　2.阴道洗必泰有学者提出除了IAP，也可在分娩时使用阴道洗必泰预防EOGBS，使用后可能减少新生儿GBS定植。但目前很多国家和地区不支持使用阴道洗必泰预防EOGBS，因其并未减少EOGBS和GBS肺炎的发生。与IAP相比，使用阴道洗必泰不能得到普遍认同。

　　3.GBS结合疫苗GBS结合疫苗是减少母亲GBS定植和阻止母婴垂直传播的有效措施，不仅可以减少IAP的不良反应，还可以减少LOGBS、宫内感染和产后感染的发生。由于LOGBS感染起病隐匿、症状不典型，IAP对LOGBS感染效果甚微，故使用GBS结合疫苗预防LOGBS感染尤为重要。根据细胞壁上的特异性S物质，GBS分为Ia、Ib、IC、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ等至少11个血清型，引起成人和新生儿感染的常见血清型是Ia、Ib、Ⅲ和Ⅴ型。

　　血清型分布存在地域性差异。美国最常见且毒力最强的为Ⅲ型，含脂磷壁酸和神经氨酸酶最多，占GBS感染的48.9％，其次是Ⅰa(22.9％)、Ib(7.0％)、Ⅱ(6.2％)和Ⅴ型(9.1％)。波兰GBS感染中血清型为Ia、Ⅴ、Ⅲ和Ⅱ型，最常见的为Ia。巴西最常见Ia，其余为Ⅱ、Ib和Ⅴ型。亚洲国家GBS血清型分布近似世界范围的特征，Ⅲ型高达41.8％。Tevdorashvili等近期发现Ⅳ型GBS也可由孕妇传给胎儿。以往疫苗都是针对Ia、Ib、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型，Ⅳ型的出现提示需开发新疫苗。Dangor等研究表示，EOGBS中，Ia、Ib和Ⅲ型血清型占75.8％，这3型在LOGBS感染中占92．5％。Oster等给28周孕龄的孕妇使用三价GBS疫苗(血清型为Ia、Ib、Ⅲ)并评估经济效益，结果显示孕妇使用三价GBS疫苗可以减少新生儿GBS感染。

　　我国GBS荚膜多糖蛋白结合疫苗已处于Ⅲ期临床试验阶段，但GBS血清型的多样性及地区分布的差异性，使得生产普遍有效疫苗的难度增加。另外，孕期使用疫苗是否会引起胎儿缺陷以及由此引发的伦理问题也是GBS结合疫苗使用中不可忽视的问题。

　　4.新生儿GBS感染的二级预防

　　对有感染GBS风险的新生儿二级预防应分情况而定，见表1。

　　四、总结

　　新生儿GBS感染在欧美国家的中位列第一，可引起新生儿呼吸窘迫、窒息、肺炎、败血症、脑膜炎。新生儿GBS感染可能与孕妇生殖道GBS定植、GBS血清型、胎膜早破等多因素有关。国际上针对EOGBS有3个基于IAP的预防策略，根据不同预防策略，各国已提出相应指南减少EOGBS。IAP可减少EOGBS的发生，但策略存在诸如筛查漏诊率较高、不能减少LOGBS发病率等问题。同时对于青霉素过敏的产妇产时使用抗生素的效力、早产儿EOGBS的预防策略、新生儿EOGBS二级预防的效果，以及普遍筛查为阴性的产妇其新生儿发生EOGBS感染情况的预防等问题也需要解决。基于IAP的各个策略亦存在缺点和弊端，并不能完全预防新生儿GBS感染，亟待快速有效的实验室检测手段，以提高普遍筛查的阳性率，早期识别风险。预防新生儿GBS感染另一手段是孕妇使用三价GBS结合疫苗，可以同时减少LOGBS和宫内感染。基于GBS表面蛋白的“通用疫苗”可能是GBS疫苗未来的研究方向。目前，对于LOGBS的危险因素认识尚缺乏。以往我国GBS感染较少见，同时GBS流行菌株也存在地区差异。现GBS感染率较欧美等发达国家低，但有逐年增高的趋势，从2002年3.3％升至2010年5.1％。目前需要更加明确新生儿GBS感染的危险因素，并研究出更为合理的预防方案，从而减少新生儿GBS感染。