立体定向脑电图的宽频带分析在难治性癫痫中的应用研究

      难治性癫痫术前评估的主要目的是癫痫起源灶的确定及功能区的定位，从而确定手术切除的范围。当无创性检查不能明确癫痫起源灶或致痫灶位于功能区附近时，需要进行有创的颅内脑电监测。目前，被广泛应用于临床的有创颅内脑电监测方法主要是通过硬膜下电极植入及立体定向电极植入技术进行监测。

　　随着立体定向脑电图(Stereoeleetroencephalography，SEEG)技术与脑电记录技术的发展，临床脑电监测在空间分辨率和时问分辨率上均有极大地提升。目前研究表明，发作期高频振荡联合直流漂移可以提高癫痫起源灶定位的精确性，高频振荡脑电活动被认为是癫痫灶的特异生物学指标之一，利用宽频带脑电分析定位致痫灶的重要性也逐渐得到了认识和肯定。目前，尚缺乏对发作前期脑电图的多频带定量分析研究，本研究回顾性分析首都医科大学附属北京天坛医院癫痫中心2015年1月至2016年3月收治的95例难治性癫痫患者的SEEG监测结果，并对采样率在2000Hz以上的16例患者发作前期及发作期的脑电进行了多频带定量分析，现总结报道如下。

　　研究对象

　　16例难治性癫痫患者中，男10例，女6例；年龄为3—33岁，平均(23.0±8.2)岁；病程为1.0～28.5年，平均(12.3±8.0)年。纳入标准：(1)拟行外科手术治疗的难治性癫痫患者；(2)无创性术前评估[包括发作期症状学MRI、正电子发射

　　断层显像术(PET-CT)、视频脑电图(Video-EEG)等仍不能明确癫痫起源灶或致痫灶位于功能区附近者；(3)SEEG监测采样率≥2000Hz；(4)SEEG证实有明确的癫痫起源灶，并实施致痫灶切除手术者。排除标准：(1)SEEG监测脑电采样率<

　　2000Hz；(2)SEEG监测仍不能明确癫痫起源灶，未实施外科手术治疗者；(3)SEEG证实癫痫起源灶部分位于功能区，实施保留功能区的致痫灶不完全切除者。

　　SEEG电极的植入与监测

　　根据非侵入性检查的结果确定sEEG电极的植入靶点及路径。术前应用Neur0SightArc2.7.1CRW系统(Integra公司，美国)确定电极植入，基于Lekseu框架立体定向系统实施电极植入。SEEG植入的电极直径为0.8mm2，每根电极上的触点数分别为8、10、12、16个4种规格，电极上各触点长度为2mm，触点中心间距为3.5mm。电极植入术后行CT扫描，并与植入前MRI的图像融合，进一步确认电极植入的部位(图1)。患者返回病房后应用NKEEG1200(日本光电公司)视频脑电监测系统进行颅内长程脑电监测，监测时间约为2-30d，具体情况视患者的发作次数而定，直至监测到3次以上惯常发作为止。

　　手术方案及术后随访

　　监测结束后，再次进行术前评估，对于发作起源明确、症状学一解剖结构电生理学相吻合的患者，综合各术前检查的结果，确定手术切除方案，实施致痫灶切除术，术后将切除的癫痫灶送病理学检查，并再次对患者进行CT扫描，确认致痫灶是否完全切除。分别于术后3、6、12、15个月对患者采取电话及复查回访的方式进行随访，随访结果按ILAE分级标准进行评估。

　　宽频带脑电定量分析

　　选取采样率≥2000Hz的癫痫患者的SEEG资料，将其惯常发作的脑电资料导出为EDF(EuropeDataFormat)格式，应用EEGStudio软件进行基于Modet小波转换的多频段脑电时一频分析。首先，对所截取的脑电资料按常规频段(0.5—70.0Hz)进行滤波处理，确定脑电发作起始点(结合视频监测结果，在临床症状出现前，脑电最先出现节律性变化的时间确定为发作起始点)并删除存在伪差及接触不良的导联；其次，分别对脑电进行0.2～1.0Hz、>1～4Hz、>4—8Hz、>8—12Hz、>12—30Hz、>30—80Hz、>80—150Hz、>150一300Hz、>300—500Hz的各频段滤波分析，确定发作期脑电活动起始节律的频率特征；最后，对发作前期(发作起始点前2min)的脑电进行各频段定量分析。

　　统计学方法

　　根据SEEG监测结果，将所有导联分为发作起源区和非发作起源区两组，应用SPSS20统计软件，对脑电定量分析数据进行独立样本￡检验，数据采用X±s表示。P<0.05为差异有统计学意义。

　　结果

　　临床特点和病理结果

　　脑电采样率在2000Hz以上的患者16例，发作形式主要包括部分复杂性发作和(或)全面性强直阵挛。其中5例为颞叶内侧型癫痫，2例为颞叶外侧型癫痫，9例为额叶癫痫。术后病理结果：15例为局灶性皮质发育不良，1例为结节硬化症。平均随访(10.0±2.7)个月的结果显示，15例术后效果较好的癫痫患者，有14例术后无癫痫发作，1例在过度劳累后诱发1次不同于术前的发作形式；1例术后癫痫发作无明显改善。

　　SEEG监测情况

　　16例患者共植入电极122根，包含1446个触点(或导联)，其中接触不良

　　或存在明显伪差的导联共185个，全部位于非发作起源区。5例颞叶内侧型癫痫的SEEG中有2例呈现为超同步化多棘波节律起始，3例表现为低幅快节律起始；2例起源于颞叶外侧及7例起源于额叶的癫痫患者为低幅快节律起始；1例起源于脑沟的患者，脑电监测表现为尖波节律起始；1例起源于前扣带回下部的患者，起始节律为慢波上复合快节律活动起始。位于发作起源区的导联数共118个，非发作起源区的导联数共1143个。

　　为SEEG所记录的一次癫痫发作，利用常规SEEG(0.5～70.0Hz)可以看出发作起始主要位于阴影部分标记的导联，将发作起源区所在的导联放大(图2B)，对此段时间的脑电进行多频段时一频分析，结果发现脑电发作起始时，发作起源区的脑电在30—500Hz出现明显的变化(图2C)。

　　对发作起源区进行发作起始节律的多频段分析，发作起始节律频段多位于0.2—4.0Hz、8-500Hz频段，其中，12～500Hz的脑电活动与脑电发作起始节律的相关性更强，80～500Hz高频振荡在发作起始时的出现率更高。

　　临床效果较好的15例癫痫患者发作前期脑电宽频段定量分析结果(表1)：发作起源区在0.2-1.0Hz、12-30Hz、80～500Hz频段的能量比显著高于非发作起源区，且两者之间的差异具有统计学意义(P<0.001)；而在脑电4—12Hz频段内，非发作起源区的能量比略高于发作起源区的能量比，但差异无统计学意义(P>0.05)。

　　1例癫痫术后无明显改善的患者，常规SEEG分析结果显示为右侧直回、眶额回、扣带回前的低幅快节律起始，并对这些部位予以手术切除。脑电多频段时一频的分析结果显示，左侧海马区存在150—500Hz的高频振荡，手术并未对此区进行干预。

　　讨论

　　外科手术治疗已成为难治性癫痫的主要治疗方式，癫痫外科的目标是在保留神经功能的前提下，最大可能地实现致痫灶的完全切除，控制癫痫发作，因此，术前致痫灶的精确定位仍然是癫痫外科所关注的焦点。近年来，随着影像融合、结构功能影像的发展，SEEG技术在我国得到了很大提高¨。SEEG技术是基于术前致痫灶及其传播路径的假设，以临床症状为依据，遵循临床症状一解剖学一神经电生理学相结合的临床思路定位致痫灶，诠释癫痫的发生过程。与硬膜下电极植入技术相比，SEEG可对脑深部结构进行更精准的神经电生理监测，使癫痫脑电监测的时空分辨率有了进一步提升。

　　除常规脑电分析之外，脑电极慢活动(或直流漂移)与高频振荡被认为是具有定位意义的两种脑电活动，高频振荡已逐渐被证实为定位致痫灶的一种特异神经电生理学指标，但尚缺乏单独应用极慢活动定位致痫灶的相关研究，宽频带脑电分析已成为近年来的国际研究热点。发作期脑电图监测仍然是确定癫痫患者发作起源区的主要方法。目前研究认为，发作起始主要包含低幅快节律、低频高幅周期性棘波、≤13Hz的尖波节律、节律性棘一慢复合波、爆发性多棘波节律、Delta刷、爆发抑制7种特殊形式的起始放电模式。其中，低幅快节律起始为最常见的发作起始放电模式，既可出现于颞叶内侧型癫痫，也可出现于新皮质癫痫；而低频高幅周期性棘波节律起始往往仅出现在颞叶内侧型癫痫。

　　Ferrad—Marinho等近期研究发现，发作间期高频振荡的出现率与发作期高频振荡的能量密度在不同的发作放电起始形式间存在显著的差异。然而，发作期的脑电活动往往扩散到其他皮质区域。在临床工作中，对于发作起始放电及放电扩散的确定，主要通过观察癫痫发作的症状特征与脑电放电在时间上的相关性及发作起源区特殊的放电形式来定位发作起源区。然而，颅内脑电监测的电极放置部位往往是基于初次术前评估的假设，电极植入位置的准确性很大程度上取决于致痫灶部位假设的准确性，颅内电极植入的局限性使得大脑大多区域的电活动及其功能还未能得到研究，同时也决定了癫痫发作起始放电活动特征总结的局限性。因此，常规脑电分析所确定的发作起源区是否是真正意义上的发作起源点，往往只有通过癫痫患者的手术效果来确定，本文15例术后效果较好的癫痫患者发作期立体定向脑电图的宽频带分析结果发现，发作起源区脑电发

　　作起始节律中涵盖0.2～4.0Hz、8～500Hz频段的脑电活动，其中0.2～1.0Hz、12～30Hz、80～500Hz的脑电活动在发作起始时出现的次数相对较多，与发作起始的极慢活动、棘波活动或快活动以及高频振荡活动的频率相一致。l例术后效果较差的癫痫患者，在常规脑电分析认为的非发作起源区部位(海马)多频段时一频分析显示，在发作起始前存在较强的高频振荡(150～500Hz)脑电活动，手术效果较差的原因可能与高频振荡区域的不完全切除有关，即与致痫灶定位的偏差有关。

　　Brinkmann等比较发作期与发作间期的脑电活动发现，在临床发作前至少50min就已经出现癫痫放电活动能量的增加。现有的研究认为，发作间期高频振荡出现率越高的区域，其致痫性越强，发作前期与发作期的脑电高频振荡的出现对于致痫灶的定位具有更高的特异性。对于颞叶内侧型癫痫患者发作期脑电直流漂移、高频振荡与常规脑电分析的发作起源之间相关性的研究表明，直流漂移与高频振荡在发作起始时的出现率分别为91％与81％，发作期直流漂移的出现要早于连续性高频振荡11.5s出现。本文对15例术后效果较好的癫痫患者发作起源区发作前2min脑电活动的多频带定量分析发现，15例患者发作起源区的脑电活动在0.2～1.0Hz、12～30Hz、80—500Hz频段的能量比(峰值／基线)显著高于非发作起源区，差异具有统计学意义(P<0.001)，表明发作期脑电活动的变化

　　可能在出现肉眼可辨认的脑电波形起始节律的发作前期已经出现。对于发作期脑电的分析不应仅仅局限于常规频段及临床症状出现时的分析，脑电极慢活动及高频振荡对于致痫灶的定位具有重要的临床应用价值，发作前期及发作期脑电的宽频段分析是提高致痫灶定位准确性的方法之一。

　　本研究仍需要对癫痫患者的手术疗效进行长期随访。同时，还需将各频段发作前期的脑电特征与发作间期、发作期进行对比，观察各频段的动态演变过程，探讨癫痫发生的神经电生理机制，为癫痫灶定位提供更加精确的神经电生理学依据。