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自身免疫性癫痫研究进展

2017-08-31 来源:临床神经电生理  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:广义上,AE包括所有自身抗体及免疫反应所致的癫痫,内科疾病如桥本脑病、狼疮脑病、白塞脑病、抗心磷脂抗体综合征等所致的癫痫,以及部分与免疫相关的特殊癫痫脑病,如婴儿痉挛症、抗谷氨酸受体抗体相关的Rasmussen脑炎等帕。

  癫痫是神经系统常见的致残性疾病,目前的抗癫痫药物(antiepilepticdrugs,AEDs)均是针对癫痫发作症状的控制,迄今仍有20%~40%的癫痫患者对AEDs不敏感,成为耐药性癫痫(drug-resistantepilepsy,DRE)。癫痫病因复杂多样,越来越多的研究支持部分癫痫,尤其是DRE可能是一种自身免疫性癫痫(autoimmuneepilepsy,AE)。AE是一组在病因学上由或部分由自身抗体参与,或通过细胞毒性T淋巴细胞所致免疫反应,攻击大脑皮质神经组织所致的发作性脑病,是一种可控、可治、可防性的疾病,早期的免疫调节治疗可能有效。既往文献也采用炎症性癫痫(inflammatoryepilepsy)、神经元特异性抗体阳性癫痫(neural-specificantibodypositiveepilepsy)、免疫介导的癫痫(immunitymediatedepilepsy)、自身抗体介导的癫痫(autoantibodymediatedepilepsy)等表述此概念。在国际抗癫痫联盟(ILAE)新版癫痫分类中将其界定为有证据显示为自身免疫所致中枢神经系统炎症所致的癫痫(epilepsywithevidenceofauto-immunemediatedcentralnervussysteminflammation),并于2013年在其官方杂志Epitepsia上发文采用此概念,介绍AE的诊断与治疗。

  广义上,AE包括所有自身抗体及免疫反应所致的癫痫,内科疾病如桥本脑病、狼疮脑病、白塞脑病、抗心磷脂抗体综合征等所致的癫痫,以及部分与免疫相关的特殊癫痫脑病,如婴儿痉挛症、抗谷氨酸受体抗体相关的Rasmussen脑炎等帕’;狭义上,AE仅指在发病机制上全部或主要由针对神经元胞膜、突触或者胞质成分的抗原抗体反应所致的癫痫,又称为神经元抗体特异性AE。不同抗体引发AE的临床症状、严重程度、对免疫抑制剂的反应及预后均有差异。目前国际上对AE的界定通常指后者,我们亦重点讨论狭义上的AE。

  一、发病机制

  AE的产生与抗神经元抗体有关,目前尚不清楚此类抗体触发的确切机制。研究发现一些AE病例与免疫应答目标的潜在肿瘤或者前驱病毒(疱疹病毒为主)感染有关,这些肿瘤或者病毒作为可模拟神经元结构蛋白的潜在抗原,刺激机体免疫应答,产生相应抗体,穿过血脑屏障,识别脑内蛋白,从而引起脑部功能障碍。部分靶蛋白在细胞内(细胞内抗原),另一部分则在细胞表面(细胞表面受体、离子通道等)。针对细胞内抗原的抗体,是由T细胞免疫反应所致,与肿瘤相关,产生的抗体称为细胞内抗体,以抗神经元核抗体1型即抗Hu抗体(anti-humanneuronalnuclearantibody,ANNAl,Hu)、抗谷氨酸脱羧酶抗体65(glutamicaciddecarboxylase65,GAD65)等为代表,见于经典的副肿瘤性边缘系统脑炎,这些抗体仅具有诊断价值,具体致病病因目前仍不清楚。靶蛋白在细胞表面的抗体则通常与B细胞应答相关,多为病毒感染后免疫获得,如疱疹病毒性脑炎后获得性抗体,以抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptor-antibodies,NMDAR)抗体、抗电压门控钾离子通道(voltage-gatedpotassiumchannel,VGKC)抗体为代表,其中抗VGKC抗体包括抗LGll抗体与抗Caspr2受体两种形式,与潜在的肿瘤相关性较低,此类抗体同时具有AE及其病因的诊断价值。两类抗体相关AE的临床表现及治疗反应均不尽相同。

  二、临床特征

  一项对2518034例癫痫患者的流行病学调查结果显示,20%的癫痫患者至少与一种自身免疫性疾病共病;然而AE的发病率仍属未知,小样本流行病学调查研究显示,约42%(18/42)的DRE为AE患者;根据现有数据推测,在普通癫痫人群中,10%~20%为AE患者。AE以女性多见,可累及从幼儿至老年人的所有人群,但青春期一育龄期高发,且发病年龄越早,症状越重,病程越长,预后越差。

  AE的共同临床特征

  AE发病前常有病毒感染:感染可能会破坏血脑屏障,使得中枢神经系统(CNS)免疫异常激活,从而产生相应的自身抗体,因此部分表现为“复发性”病毒性脑炎的特点。传统观念认为病毒性脑炎“复发”或病情加重可能与病毒的再次侵袭有关,而目前的研究发现此类患者脑脊液中无法检测到病毒DNA。此外,部分“复发”患者即使经过合理规范的抗病毒治疗后仍然无效。目前多个研究发现单纯疱疹病毒性脑炎患者在发病初期,脑脊液中仅可检测到病毒DNA,而没有抗NMDAR等自身抗体,但发病后期又可检测到抗NMDAR等自身抗体,之后才出现“复发”的症状”“。也有报道称水痘一带状疱疹病毒和EB病毒感染后,可继发抗NMDAR产生。因此,前驱病毒感染,尤其是CNS感染可能是介导癫痫相关自身抗体或免疫反应的触发因素。

  AE是成人新发癫痫特别是颞叶癫痫的常见病因:既往通过对成人发病的癫痫(>30岁)患者进行研究发现,40%的常规检查未能够明确其病因,且多数对现有的AEDs耐药;近20年来,陆续在此类人群中发现相关抗神经元抗体,并进一步证实其与癫痫发作的相关性,早期免疫治疗对该类患者有效。因此,对于成人新发的癫痫,特别是颞叶癫痫患者进行病因评估时,应考虑AE可能。

  癫痫持续状态(statusepilepticus,SE)是AE常见的首发症状:以SE甚至新发难治性SE(new-onsetrefractorystatusepilepticus,NORSE)、非惊厥性局灶性SE起病是AE的另一共同特征。目前国际上将由自身免疫反应介导的SE称为自身免疫性癫痫持续状态(autoimmunestatusepilepticus)。NORSE是近年来较新的临床术语,是指既往无癫痫病史的健康成年人初次癫痫发作就表现为SE,尽管给予恰当的治疗,仍持续24h以上的一种SE,以青年女性居多。一些回顾性研究结果表明,抗体介导的自身免疫性脑组织炎症反应是导致NORSE的最常见病因,但仍然有一半患者病因不明。2015年,Gaspard等研究发现,在130例NORSE患者中,67例(52%)仍然病因不明;已明确的最常见的病因是自身免疫性(19%)和副肿瘤综合征(18%),高滴度的血清及脑脊液抗神经元抗体与新发癫病发作或RSE的临床症状严重程度相关。

  AE发作形式多样:与一般癫痫患者发作的刻板性不同,AE多种发作类型并存,发作形式多变。一项研究显示,在32例AE患者中,84%有单纯部分性发作,81%出现复杂部分性发作,53%出现继发全面性发作,38%的癫痫发作形式多样并随着病程而不断变化旧“。

  AE常对AEDs耐药:AE对现有AEDs存在抵抗,且易发生药物过敏,甚至出现严重皮疹,而免疫调节治疗有效。目前尚不明确在DRE患者中,AE占多大比例,但有研究显示,超过67%的经过多种AEDs治疗且疗效欠佳的癫痫患者,在经过免疫治疗后取得了较好的疗效。

  其他:AE患者本人或其1级亲属中,常患有自身免疫性疾病(如1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎等)或者肿瘤。除癫痫发作外,AE患者常伴有认知减退、精神障碍、运动障碍、自主神经功能紊乱、视神经/脊髓病变、肌无力、脑干一小脑变性等综合征,其中每种自身抗体均有其较为突出的临床特征。

  神经元表面抗体阳性AE

  抗NMDAR阳性AE:癫痫发作频繁,以RSE多见,病程中易出现运动障碍,多表现为眼、口周以及手的不自主运动,自主神经功能紊乱等,合并中枢性低通气、呼吸衰竭,症状较重,需要气管插管、呼吸机辅助呼吸,病程较长。10%~45%的患者可合并卵巢畸胎瘤,血清雌激素水平显著升高,脑脊液抗体滴度往往高于血清抗体滴度,以青年女性多见㈣。

  抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(1eucine—richgliomanactivatedl,LGll)抗体阳性AE:其特征表现为面部一上肢的不自主运动样癫痫发作(faeiobraehialdystonicseizures),表现为短暂的、阵挛样的固定模式的发作,往往累及一侧}二肢及同侧面部,每日可发作数十次,这种运动障碍定位在皮质还是锥体外系目前尚有争议。此外,常出现快速进展性痴呆、快速眼动睡眠行为障碍,60%的患者合并顽固性低钠血症和阵发性心动过缓,且多先于AE2个月出现,严重程度足以让患者使用心脏起搏器治疗;少见合并肿瘤(低于10%),主要为胸腺瘤。对免疫调节治疗及对症治疗有效,预后较好。

  抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异嗯唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionatereceptor,AMPA)受体阳性AE:主要表现为边缘叶癫痫,精神症状显著尤其伴有攻击行为(甚至可以此唯一临床表现),约70%的患者可以合并肿瘤,常见肿瘤包括胸腺瘤、肺癌和乳腺癌;MRI常显示双侧颞叶病变,但部分以孤立性精神障碍为表现的患者MRI及脑脊液均可为阴性。此外,抗AMPA受体阳性AE与其他抗体共同出现的概率较高,如抗ANA、抗甲状腺激素受体抗体、抗GAD65抗体以及其他抗神经元抗体㈣。

  抗γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)受体抗体阳性AE:抗GABA受体包括GABAa和GABAb两种形式,此类抗体阳性的AE主要表现为边缘叶癫痫,癫痫发作频繁,其中GABAa抗体阳性患者以顽固性癫痫、难洽性癫痫持续状态为主,还可出现意识模糊、斜视性眼肌痉挛、舞蹈症、共济失调等,约50%可合并肿瘤,常见为肺癌和神经内分泌肿瘤。

  抗(contactin-associatedprotein-like2,Caspr2)受体阳性AE:除癫痫外,主要表现为Morvan综合征(表现为抽搐、疼痛、多汗、体重下降、周期性幻觉及严重睡眠缺失)和神经性肌强直,被称为抗Caspr2抗体阳性l临床三联征。目前临床对这种发作性肌强直与癫痫有时还难以鉴别,此类患者可合并肿瘤,主要为胸腺瘤。

  神经细胞内抗体阳性AE

  与细胞膜抗体AE相比,此类癫痫患者的临床症状更重,往往需入住重症监护病房,并常伴有其他神经系统症状,如发作性睡病、眼球运动障碍和帕金森综合征,同样存在精神障碍以及认知功能障碍。

  抗副肿瘤蛋白PNMA2(anti—recombinantparaneoplasticantigenMA2antibody,Ma2)抗体、抗坍塌反应调节蛋白

  5(anti—eollapsinresponsemediatorprotein5antibody,CV2/CRMP5)抗体阳性AE:抗Ma2、抗CV2/CRMP5抗体阳性AE患者的临床症状类似,突出表现为边缘系统癫痫症状,可孤立出现,或者合并脑干脑炎、视神经炎、视网膜炎、肌病、进行性小脑变性和下丘脑功能障碍等。脑电图存在多灶性发作间期放电,影像学上常有海马萎缩,提示神经元损伤严重。患者病程进展快,对免疫调节治疗反应较差,预后不良。约95%以上的抗Ma2抗体阳性AE患者伴有潜在恶性肿瘤,以睾丸精原细胞瘤为主,血清雄激素水平显著升高;约90%以上抗cV2/cRMP5抗体阳性AE患者伴有潜在恶性肿瘤,以小细胞肺癌或胸腺瘤为主;二者对免疫调节治疗反应均较差。

  抗Hu(ANNAI)、抗浦肯野细胞抗体/抗Yo(humanpurkinjecellauto-antibody,PCA-1/Yo)抗体阳性AE:抗Hu(ANNAI)、抗Yo(PCA-1)抗体阳性AE有着类似的临床表现,均以边缘系统癫痫为主,但很少孤立出现,通常合并广泛神经系统损害,如小脑变性、周围神经病、神经根炎、神经肌病、自主神经功能紊乱等,同样95%以上合并肿瘤,但以小细胞肺癌为主。

  抗GAD65抗体阳性、抗两性蛋白(amphiphysin)抗体阳性AE:约25%的抗GAD65抗体阳性AE患者伴发肿瘤,多为胸腺瘤或小细胞肺癌,抗两性蛋白抗体阳性AE同样可见于上述肿瘤,概率超过90%,两者均累及神经较为广泛,可以出现脑脊髓炎、僵人综合征、偏侧舞蹈病、脑干脑炎、小脑性共济失调等。此外,抗GAD65抗体阳性AE可合并1型糖尿病,我们曾对糖尿病性癫痫进行研究,发现糖尿病性癫痫同样与此抗体相关Ⅲ1。二者常规脑脊液检查一般正常,MRI常有对称性颞叶内侧损伤Ⅲ。

  三、辅助检查

  AE患者早期常有CNS炎症的证据,如脑脊液蛋白升高、白细胞增多、寡克隆区带/脑脊液IgG指数阳性。脑电图可显示为广泛或局灶性持续性慢波、间歇性额区δ活动,持续2s以上的额区δ节律(1~4Hz)、Delta(A)刷(见于约1/3NMDAR抗体阳性AE),但仅具有临床提示意义,均无特异性。抗神经元抗体的检测,应该将血清与脑脊液同时送检,并注意送检的时机,起病初期或者恢复期检测结果可能为阴性,即抗体滴度变化与临床症状的严重程度呈正相关。必要时需多次检测。影像学方面,仅有部分AE患者可出现头颅MRI的异常表现,主要累及边缘系统,也有报道皮质、小脑、脑干受累,常见表现有内侧颞叶或脑实质T:高信号。推荐对AE患者长期进行肿瘤检测,功能成像一正电子发射计算机断层显像(FDG-PET)首选,急性期患者或硬件条件不具备时,建议行胸部、腹部、盆腔增强CT扫描,对于未发现肿瘤而胞内抗体阳性的AE患者,院外每3—6个月做1次全身肿瘤检测,至少持续3~5年;对于细胞膜抗体阳性的AE患者不需要如此严格进行检测。此外,应注意血清肿瘤标志物、全身相关肿瘤及其他自身免疫性疾病的筛查。

  四、诊断与鉴别诊断

  诊断

  AE的诊断主要取决于患者血清和脑脊液中检测到的相关自身抗体,以及免疫治疗的有效性。对于临床上频发的DRE患者,至少检测到一种神经抗体,脑脊液或者头颅MRI呈现类似炎性改变,或患者本人及亲属中有自身免疫性疾病史,应该考虑AE可能。如果癫痫患者有明确的颞叶内侧硬化、皮质层发育不良或海绵状血管畸形等其他病因,那么就没有必要进行神经抗体测定。目前,AE的诊断过度依赖于自身抗体的检测及患者对免疫调节治疗的反应。在AE早期,特别是自身免疫性脑炎急性期阶段,其自身抗体可以是阴性,且可能对激素反应不灵敏,如与VGKC抗体阳性AE相比,GAD65抗体阳性AE则对激素治疗欠敏感。所以,此类诊断标准可延误部分AE的诊断和治疗。鉴于此,AE的诊断建议分为可疑(possible)、可能(probable)、确诊(definite)3个不同等级。

  鉴别诊断

  自身免疫性脑炎:虽然癫痫发作可以是自身免疫性脑炎常见的临床症状,但其往往伴有其他CNS损害的临床表现,与AE有一定重叠之处,但又不完全等同。从发病机制上看,两者具有类似的病理生理学过程,其临床关注重点各异,分别为脑炎、肿瘤和癫痫。根据2014年ILAE癫痫实用性的临床定义,自身免疫性脑炎或副肿瘤相关边缘叶脑炎综合征“急性期”后的非诱发性发作才能界定为AE。日本学者Murata等将AE作为自身免疫性脑炎的一个突出的临床亚型;国内的部分研究也使用了“自身免疫性脑炎癫痫”的术语,但这些均仅强调自身免疫性脑炎患者可出现甚至以癫痫发作为主要或唯一的临床表现。目前,两者在概念上仍有值得进一步探讨之处,我们认为,对于早期发病,特别是频繁发作,伴或不伴其他CNS损害的癫痫患者,可考虑为自身免疫性脑炎;而以癫痫为突出临床表现或仅有癫痫发作、病程相对较长、AEDs控制不佳,特别是“脑炎”后出现的DRE患者,可考虑为AE。鉴于两者具有共同的致病自身抗体,部分学者提出可以参照风湿免疫科疾病,提出一个囊括这类疾病的概念——“抗神经元抗体综合征”疾病谱,但此概念忽略了部分自身抗体阴性的、以细胞免疫为主的AE患者。

  散发性Creutzfeldt—Jakob病(sCJD):sCJD一般表现为快速进展性痴呆,出现小脑、锥体外系、视觉、行为、肌阵挛性癫痫、肌张力障碍或精神症状,临床上需要与AE相鉴别,特别是VGKC抗体相关性AE,其在临床、神经影像学、生化特性方面与sCJD表现重叠,而容易与之相混淆,血清与脑脊液抗体检测尤为必要,以免将一个可逆性疾病误诊为不可治性的疾病”“。

  无菌性脑膜脑炎相关的癫痫:Mollaret脑膜脑炎、药物相关性脑膜脑炎(如非甾体类抗炎药物)所致的癫痫症状与AE的临床表现类似,血清或脑脊液相关抗体检测是其鉴别要点。

  五、治疗与预防

  目前缺乏对AE治疗预后评估的随机对照研究。从现有的前瞻性研究及病例回顾性研究结果分析,AE在治疗上推荐使用Toledano和Pittoc提出的“3M”原则:最大程度减少发作(maximumreversibility),即发作频率至少减少50%以上;最大限度维持这种发作较少的状态(maintenanceofreversibility);最小药物使用剂量(minimaltherapeuticdose)。建议免疫疗法联合AEDs治疗AE。

  急性期一试验诊断性治疗

  首先,强调早期启动一线免疫治疗,研究显示AE的预后与发病到治疗间隔的时间有关;其次,强调全程评估并检测肿瘤,合并肿瘤者应及时切除肿瘤。Toledano和Pittock研究认为,静脉注射甲泼尼龙(1g/d×3d)冲击治疗,免疫

  球蛋白治疗(0.4g·kg-d。×5d,儿童推荐首选)或血浆置换(前两者无效时选择)是治疗疑似AE患者安全、有效的治疗方法。若免疫治疗试验有应答,则支持AE的诊断。在AE的一线治疗中,尚无研究显示激素、丙种球蛋白和血浆置换3种治疗方法的优劣性,在临床实践中往往采取经验性的序贯治疗。一线免疫治疗无效时,应及时启用二线治疗,如利妥昔单抗、环磷酰胺、氨甲蝶呤等可改善患者的预后和减少复发。治疗4~6周后,再次进行评估:如癫痫得到控制,病情稳定,转为慢性期治疗;如仍有频繁癫痫发作,或其他高级神经功能受损严重及生命体征欠稳定,考虑是否再次进行急性期治疗。

  慢性期-维持与巩固治疗一长期治疗

  首先,需明确是否需要长期进行免疫调节治疗。现有的临床研究结果推荐长期维持治疗,中长期激素口服治疗,或者口服12周以上的硫唑嘌呤,或者口服8周以上的麦考酚酯,至于疗程与抗体可能具有一定相关性,减量宜慢。Iorio等对7例长期口服泼尼松(起始剂量0.8mg·kg-d,逐渐递减)的AE患者平均随访14.5个月发现,其中1例抗LGll抗体阳性的AE患者在激素减量至10mg/d时,出现了复发(此时检测LGll抗体滴度升高),但是加量至25m#d后再未发作。其次,是如何选择AEDs,疗程应为多长。AE患者选择何种AEDs更为有效,尚缺乏临床依据,目前更多依赖于现有的癫痫临床用药指南。部分AE患者在开始免疫治疗前,已经使用了多种AEDs,目前尚无仅采用免疫治疗AE的临床数据。因此,至少选择一种AEDs进行对症治疗是必要的。同时,需要考虑到AEDs的不良反应对AE的临床症状,尤其是急性期临床症状的干扰,比如使用左乙拉西坦后,患者的精神症状加重,出现明显激越等表现,会使临床医生无法准确判断是药物所致还是病情的本身发展。最后,AEDs的使用不依赖于对自身免疫性抗体的筛选。

  AE在经过治疗后最需要解决的问题是防止疾病的复发,目前临床上对于AE复发机制的认识还不足,不同类型的AE预后不同,早期、彻底的免疫治疗(合并肿瘤者首先切除肿瘤),可逆转其免疫反应所致的脑损伤,减少复发率。

  六、总结与展望

  近年来,随着对部分DRE自身免疫学机制的深入认识,极大地改变了人们对新发癫痫患者的评估与管理。在过去的20年间,大量神经元特异性抗体及其靶抗原被陆续发现并报道。目前在全球范围内,这些抗体大部分都能够在实验室中进行检测,这有助于对AE进行诊断及对其预后进行判断。总体上,针对神经元胞内蛋白的自身抗体,临床常能够检测到肿瘤,对免疫调节治疗反应欠敏感,预后较差;而针对神经元胞膜蛋白的抗体,其与肿瘤的相关性较低,对免疫调节治疗反应比较敏感。如果这些自身抗体检测结果为阴性,亦不能够完全排除AE;对于临床可疑的AE患者进行试验性免疫调节治疗,如有效同样有助于AE的诊断,也可以为是否需要长期进行免疫治疗提供依据。有关AE的自然史(一般病理生理学演变)、AE患者的筛选标准、免疫治疗的时机以及治疗的维持时间等问题,仍需要进一步探索。

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