【癫痫篇】（八）抗癫痫药物---安定

　　安定的简介

　　安定（diazepam）又名地西泮，属于苯二氮卓类药物，静脉注射为治疗癫痫持续状态的首选药，对破伤风轻度阵发性惊厥也有效。安定为中枢神经抑制药，主要药理作用为轻度镇静、催眠、抗焦虑和抗惊厥，可以用于精神紧张、焦虑不安、抑郁、恐惧、失眠等神经官能症、肌肉痉挛及顽固性癫痫等，成人失眠也常用此药，还可用于麻醉前给药。本文主要介绍安定在癫痫持续状态治疗上的应用。

　　安定的药理作用

　　①抗焦虑、镇静催眠药理作用：通过刺激上行性网络激活系统内的GABA受体，提高GABA在中枢神经系统的抑制，增强脑干网状结构受刺激后的皮质和边缘性觉醒反应的抑制和阻断。

　　②遗忘作用：安定在治疗剂量时可以干扰记忆通路的建立，从而影响近事记忆。

　　③抗惊厥的药理作用：可能由于增强突触前抑制，抑制皮质-丘脑和边缘系统的致痫灶引起癫痫活动的扩散，但不能消除病灶的异常活动。

　　④骨骼肌松弛的药理作用：主要抑制脊髓多突触传出通路和单突触传出通路，安定具有抑制性神经递质或阻断兴奋性突触传递而抑制多突触和单突触反射的作用，也可能直接抑制运动神经和肌肉功能。

　　安定在治疗癫痫持续状态上的应用

　　癫痫持续状态（statusepilepticus，SE）是指一次癫痫发作持续30min以上或连续多次发作，发作间期意识或神经功能未恢复至通常水平，一般分为惊厥性癫痫状态和非惊厥性癫痫状态二类。癫痫持续状态的发生率占癫痫病人的1%-5%，任何类型的癫痫发作均可表现为持续状态，其主要临床表现为突然的意识丧失、全身抽搐、口吐白沫、呼吸暂停、瞳孔放大、光反应消失等，长时间（>30min）癫痫发作若不及时治疗，可因高热、循环衰竭或神经元兴奋毒性损伤导致不可逆的脑损伤，致残率和病死率很高且容易遗留后遗症，是一种常见的神经科急症。

　　癫痫持续状态多由继发性癫痫所致，不适当的停用抗癫痫药是其最常见的病因，也可因急性脑病、脑炎、外伤、脑卒中、肿瘤和药物中毒等引起，而感染、精神因素、不规范AEDs治疗、过度疲劳、孕产和饮酒等均可诱发，个别患者病因不明。

　　癫痫持续状态可引起急性脑水肿、高热、心力衰竭、肿水肿和脑细胞大量死亡，如不及时救治，常危及患者的生命。癫痫持续状态的预后与其抽搐持续时间密切相关，发作时间愈长，控制愈困难，合并症愈多，死亡率愈高。

　　癫痫发作持续20min，大脑皮质氧分压降低，脑细胞受损伤；持续状态超过1h，海马、杏仁核、丘脑及大脑皮质中间层发生永久性细胞损害；持续状态超过12h，多数患者死亡。

　　癫痫持续状态继发的一系列代谢变化，最早的变化之一是血PH值明显下降，肌肉强烈运动，耗氧量增多，去甲肾上腺素及肾上腺素水平急骤升高，甚至升高达40倍，导致心律紊乱，是造成死亡的重要因素之一；此外，肺血管内压的明显升高可导致肺水肿使病人猝死；脑的相对及绝对缺氧，代谢紊乱及代谢性酸中毒等综合因素可导致脑水肿，脑水肿又可能成为新的继发性癫痫的原因或诱因，进而形成癫痫持续状态的病理循环。因此，选择起效作用快、作用强大、无明显呼吸循环抑制的安全药物迅速控制持续状态是抢救成功的关键。

　　静脉注射安定目前是临床救治癫痫持续状态的首选药物，癫痫持续状态患者常有癫痫史或一些原发病，但持续的抽搐发作可导致脑缺氧、脑水肿、高热、酸中毒等一些严重并发症；所以，不管原发病为何，应首先控制抽搐发作。

　　安定属于苯二氮卓类药物，其吸收快，发挥作用一般只需1-2分钟，最长药效可持续20-40分钟左右，在肝内代谢，逐渐使血液有效浓度下降，然后由肾脏排泄；一般注射速度要缓慢，如注射速度过快，可引起呼吸抑制。用于治疗癫痫持续状态，一般原则是首剂要足量、快速、有效，而安定正符合上述原则（使用时0.3mg/Kg，缓慢静脉推注，最大剂量为10mg，5分钟可以重复一次，推注过程中需要观察呼吸是否出现抑制）。

　　本药吸收快，起效快，而对呼吸抑制相对较轻；但由于安定是快速型镇静药物，其血液浓度下降也快，因此在首剂控制住抽搐后，应立即给予60-100mg安定加人5%葡萄糖中缓慢静脉点滴，以维持安定在血液中的有效浓度。如果病人抽搐时间不太长，而且对安定反应较好，均可使癫痫大发作得到控制。

　　在使用安定制止抽搐的同时，还要注意病人的全身状态，如用甘露醇来减轻脑水肿，缺氧者要吸氧，用有效的抗生素来预防和治疗感染；如果病人高热，可用酒精浴物理降温，尿潴留者可给予导尿，勤翻身以防止发生褥疮，昏迷者要注意口腔护理，还要注意心肺功能，电解质和酸碱平衡。另外，病因明确者进行原发病的治疗。只有这样，才能提高抢救成功率。

　　安定治疗癫痫持续状态的注意事项

　　①安定肌注吸收较慢，对惊厥持续状态不宜采用，宜静脉给药。

　　②静注不可过快，特别是用过苯巴比妥或水合氯醛的患儿，否则可引起呼吸抑制或血压下降，一旦发生呼吸抑制，应立即抢救，故安定注射时应做好呼吸抑制的抢救准备。

　　③由于安定是快速型镇静药物，半衰期短，为30-60min，血浆浓度可下降50%，故必须重复应用或静脉滴注维持，并在控制发作后维持有效血药浓度以防复发，维持浓度视抽搐控制情况而调节。以往认为应用安定24h总量不超过60mg，否则引起中毒；但临床实践发现，只要密切注意患者的呼吸及循环状况，安定用量可根据临床需要而增加。

　　④对于癫痫持续状态患者，在尽力抢救的同时，应积极寻找病因并尽可能地去除病因及诱因，处理并发症，提高抢救成功的几率。根据临床观察，抽搐发作控制时间越短，死亡率越低，如果抽搐频繁发作持续10小时以上，则抢救成功率极低。

　　安定的不良发应

　　①常见的不良反应有嗜睡、头昏、乏力等，大剂量可有共济失调、震颤。

　　②罕见的有皮疹、白细胞减少。

　　③个别病人发生兴奋、多语、睡眠障碍，甚至幻觉；停药后上述症状很快消失。

　　④长期连续用药可产生依赖性和成瘾性，停药后可能发生撤药症状，表现为激动或忧郁。

　　药物之间的相互作用

　　①与中枢抑制药合用可增加呼吸抑制作用。

　　②与易成瘾和其他可能成瘾药合用时，成瘾的危险性增加。

　　③与酒精及全麻药、可乐定、镇痛药、吩噻嗪类、单胺氧化酶A型抑制药和三环类抗抑郁药合用时，可彼此增效，应调整用量。

　　④与抗高血压药和利尿降压药合用，可使降压作用增强。

　　⑤与西咪替丁、普奈洛尔合用时，本药清除减慢，血浆半衰期延长。

　　⑥与扑米酮合用由于减慢后者代谢，需调整扑米酮的用量。

　　⑦与左旋多巴合用时，可降低后者的疗效。

　　⑧与利福平合用，增加本品的消除，血药浓度降低。

　　⑨异烟肼抑制本品的消除，致血药浓度增高。

　　⑩与地高辛合用，可增加地高辛血药浓度而致中毒。