长期服用抗癫痫药影响儿童的神经发育

　　Shallcross博士等在《Neurology》杂志上发表了一项前瞻性、观察性研究，一组为癫痫妇女(WWE)的子女，子宫内暴露于左乙拉西坦(LEV，553名)或丙戊酸钠(VPA，544名)，对照组为怀孕期间没有癫痫或无药物暴露母亲的子女(5133名)，对两组儿童的认知和语言技能进行了比较。

　　癫痫妇女在英国癫痫妊娠登记处获得。研究人员在儿童36-54个月时进行了评估，建立于24个月时的前期发现。作者发现LEV-暴露儿童与对照组儿童没有区别。相比于LEV-暴露儿童，VPA-暴露儿童在粗大运动技能、理解及表达语言能力测试中的得分较低。作者总结，运动及语言能力的神经发育不足与子宫内暴露于VPA具有相关性，而与LEV无关。

　　该研究增加了癫痫妇女在怀孕期间服用抗癫痫药物(AEDs)对儿童认知发育具有潜在影响的信息。在一项抗癫痫药物对于神经发育影响效果(NEAD)的研究中，相比于使用拉莫三嗪、卡马西平和苯妥英进行治疗的癫痫妇女，在怀孕期间服用VPA单药的癫痫妇女所生的儿童在6岁时的IQ(7–10分)，语言和记忆能力较低。这两项研究都显示了VPA-暴露对认知发育的不利影响，对临床实践具有重要意义。本研究还表明，LEV与拉莫三嗪、卡马西平、和苯妥英类似，对认知发育或许没有不利影响。

　　该研究的优势之一是列入对照组，而NEAD研究没有。然而，该研究也有一些可能影响其结果推广的不足之处。暴露受试者的数量相对比较少。在邀请受试者参加研究时，LEV与VPA组的答应参加研究的比例明显不同（LEV-相关母亲：82%vsVPA-相关母亲：33%），可能增加偏倚，且她们的社会经济地位也不尽相同（SES：LEV组中母亲更专业，很少有手工作业或失业vsVPA组中有更多的吸烟母亲）。缺乏有关癫痫发作的频率、类型及严重程度的信息。怀孕期间癫痫发作与较差的发育结局有关。但是，癫痫类型、严重程度或发作频率对于决定这一关系是否非常重要，以及VPA与LEV组的这些变量是否不同尚不清楚。例如，怀孕期间全面性强直-痉挛(GTC)发作的出现与孕龄缩短和出生体重减轻具有相关性，这可能会影响之后的发育。在临床实践中，原发性难治性GTC发作优先使用VPA进行治疗，因此，这或许有助于了解VPA组是否有更多的GTC发作。该研究没有关于AED剂量和浓度的信息，也没有叶酸使用的信息，这些近期被证明对IQ的发育有积极作用。尽管作者表明“没有检测到剂量效应”，他们没有提供支持性数据；但在NEAD研究中，剂量效应确实存在。

　　随着VPA致畸报告的累积，以及现在对神经发育结局的潜在危害，导致神经科医师越来越不愿给生育年龄的妇女开VPA处方。美国神经病学学会与美国癫痫学会指南建议，由于拉莫三嗪、卡马西平及左乙拉西坦的妊娠结局与神经发育数据优于VPA，因此，如果癫痫能通过单一AEDs控制而没有实际副作用，那么这些AEDs应优先于VPA使用。这一决定使那些癫痫发作对其他AEDs无反应而对VPA有反应的妇女更难应对。对于这个相对较小但很重要的群体（患有顽固性原发性全身性癫痫或伴随原发性全身性发作的症状性癫痫的妇女），医师通常面临着一个进退两难局面：治疗的潜在利益是否优于用药的潜在危害。由于难治性全身性发作的数据非常缺乏以至于无法做出明智又合理的选择。随着选择难度的增加，EURAP研究显示，癫痫妇女使用拉莫三嗪，（VPA最常见的替代药物）与怀孕期间癫痫恶化相关。相比于VPA、卡马西平或苯巴比妥，癫痫妇女使用拉莫三嗪治疗可在怀孕期间出现更多的GTC发作。该研究没有关于这些妇女后代神经发育结局的数据。

　　动物研究或许可以回答这其中的一些问题。在关键阶段发育程序遭到破坏永久地改变了出生后大脑的结构和功能特性。暴露于VPA、苯妥英及苯巴比妥可使老鼠在大脑的整个发育中诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡，但LEV不会。这种模型或许可以帮助解决：VPA能否在怀孕期间任何时候安全使用，什么剂量是安全的及其有害作用能否消除（如叶酸）。

　　Shallcross博士等提供了有关怀孕期间使用VPA潜在风险的重要新信息。还需要进一步的前瞻性研究以区分癫痫发作/癫痫严重程度和AED治疗难治性癫痫妇女亚群（包括对VPA有反应而对其他AEDs无反应的难治性原发性全身性发作妇女），以及有关VPA剂量和浓度结局的潜在贡献。当这些数据可获得，怀孕期间AED使用的潜在利益与危害之间的合理选择能从反应延伸至癫痫药理耐药，低剂量VPA或许也可以在其他情况（如只有很少数据的偏头痛和双相情感障碍）中使用。