高福院士团队发现埃博拉病毒入侵人体机理

 

2016年1月15日，国际学术期刊Cell在线发表中国科学院微生物研究所、中国疾病预防控制中心高福研究团队的文章EbolaViralGlycoproteinBoundtoItsEndosomalReceptorNiemann-PickC1（《埃博拉病毒糖蛋白结合内吞体受体NPC1的分子机制》），从分子水平阐释了一种新的病毒膜融合激发机制（第五种机制），这种新型机制与之前病毒学家们熟知的四种病毒膜融合激发机制都大为不同，成为近年来国际病毒学领域的一大突破；该研究为抗病毒药物设计提供了新靶点。

 

2014年，埃博拉疫情在西非爆发，中国政府派出首批62名工作人员组成首批移动实验室检测队出征塞拉利昂，高福受命任中国CDC实验室检测队前方工作组副组长，主要负责与国际组织的沟通、外联等工作，工作期间在《科学》（Science）杂志上发表了题为OnthegroundinSierraLeone（《行走在塞拉利昂大地上》）的现场工作纪实文章，并随后在《自然》（Nature）杂志上发表埃博拉病毒基因进化重大研究成果。

 

埃博拉病毒是一类囊膜病毒，其对宿主的入侵可以分成两个重要步骤，首先是病毒粘附到宿主细胞膜表面，然后是病毒通过细胞内吞进入细胞内部，形成内吞体，在内吞体内，病毒发生膜融合过程，释放自身遗传物质。

 

人的TIM分子是一类广泛分布于免疫细胞上的免疫分子，在过敏反应、哮喘、移植耐受以及自身免疫等免疫应答调节中发挥着重要作用。前不久，高福团队的研究发现，人TIM分子不与埃博拉病毒囊膜表面糖蛋白直接相互作用，而是通过结合病毒囊膜上的磷脂酰丝氨酸分子来促进病毒感染。该成果以《埃博拉病毒入侵：人TIM分子的结构与结合PS的分子基础》为题发表在《科学通报》上，同时被该杂志收录为2015年第35期的封面文章。

 

在此基础上，高福团队进一步探索埃博拉病毒进入细胞后在内吞体里发生的入侵机制。前人研究发现内吞体膜上的NPC1分子是埃博拉病毒入侵所必需的，但是NPC1分子如何介导病毒入侵却一直是个未解之谜。NPC1分子是负责胆固醇转运的多次跨膜蛋白，具有三个大的腔内结构域（A，C和I）。埃博拉病毒囊膜表面糖蛋白在内吞体里经过宿主蛋白酶Cathepsin的酶切处理，变成激活态糖蛋白，暴露出受体结合位点与NPC1分子的腔内结构域C发生相互作用，从而启动后续的病毒膜融合过程，实现病毒的感染生活史。该研究团队率先解析了NPC1分子的腔内结构域C的三维结构，发现其具有一个由α螺旋和β折叠组成的球状核心结构域和两个突出来的环状结构。随后，研究人员解析出激活态糖蛋白与腔内结构域C的复合物三维结构，发现结构域C主要利用两个突出来的环状结构插入激活态糖蛋白头部的疏水凹槽里，从而发生相互作用。这一重大发现预示着人们能够针对激活态糖蛋白头部的疏水凹槽设计小分子或多肽抑制剂，来阻断埃博拉病毒的入侵过程。进一步的分析发现，激活态糖蛋白与腔内结构域C结合后，会发生构象变化，使得糖蛋白的融合肽更容易暴露出来，插入内吞体膜上，从而启动膜融合过程。

 

早在2014年，埃博拉疫情在西非爆发，我国政府派出62名工作人员组成首批移动实验室检测队出征塞拉利昂，高福院士受命任中国CDC实验室检测队前方工作组副组长，在此期间他就曾发表过埃博拉病毒基因进化重大研究成果。

 

“所有病毒都不能独立存活，它必须寄生在活的细胞里才行，埃博拉病毒也不例外。”昨天，高福院士在解释埃博拉病毒入侵原理时，运用了大量生动的比喻。他说，埃博拉病毒是一种囊膜病毒，它非常聪明，会伪装自己，悄悄潜入，一旦突破防线进入人体细胞内，形成内吞体，它就会脱下伪装；跟着，病毒表面附着的糖蛋白会被“激活”，与细胞内吞体上面的受体相互作用，发生膜融合，释放自己的遗传物质。通过晶体结构解析后，科研团队发现，埃博拉病毒表面糖蛋白与NPC1（尼曼匹克症C1蛋白）受体结合后，就像钥匙插入门锁，开启了病毒感染过程。“这一过程在药物开发上给全世界科学家提供了足够的想象力。换句话说，如果你能设计出一把不会转的钥匙去堵住锁孔，就会阻止这个病毒感染的过程，从而达到抗病毒效果。”

 

作为在全世界首个发现埃博拉病毒入侵人体机制的国家，我国科学家也同时拥有了设计相关药物的优势和先机。记者了解到，目前，高福院士的实验室已经开始尝试通过计算机模拟计算来设计一些多肽药物去抑制埃博拉病毒。

 

“传染病无国界，病原微生物既没有护照，也没有签证，但它想去哪儿就去哪儿。”高福呼吁，我国传染病防治应关口前移，真正将实验室建到传染病发生地，不要等传染病来了再去应对。

 

来自微生物所高福研究团队的王寒、施一、宋健、齐建勋是该篇论文的共同第一作者，高福为通讯作者。该研究加深了人们对埃博拉病毒入侵机制的认识，为应对埃博拉病毒病疫情及防控提供重要的理论基础。