中科大金腾川团队首次揭示金属离子激活寨卡病毒NS3解旋酶激活分子机制

 

寨卡病毒感染由于能造成新生儿小头畸形及格林-巴利综合症等神经系统病变而被推上风口浪尖，目前已经引起了全球广泛的关注，并于2016年2月被世界卫生组织列为国际突发公共卫生事件。根据最新疫情和研究报告，寨卡病毒正在向亚洲扩散，已经构成亚太地区的新威胁。但是还没有有效的药物来预防和对抗这种病毒感染。据介绍，中科院前沿科学与教育局对寨卡病毒防控高度重视，与2016年2月17日在上海巴斯德研究所召开了寨卡病毒防控应急研究研讨会。中国科技大学的团队也积极参与了寨卡病毒基础生物学的研究。

 

寨卡NS3解旋酶在病毒复制过程对RNA的解旋、复制起重要作用，而腺苷和金属离子是解旋酶执行功能所必须的组分。该项研究的发现，很好地解释了国外专家在其他病毒研究中发现的奇特现象，只有NTP不仅不能推动病毒解旋酶的工作，反而抑制了其活性。因此该工作揭示的这个机制，不只局限于寨卡病毒解旋酶，还适用于其它黄热病毒家族。该项研究首次为金属离子-NTP对NS3解旋酶激活的变构调节提供了结构证据，为治疗寨卡病毒感染的药物设计提供了精细的结构信息。

 

该工作的共同第一作者为2016级硕士研究生曹晓聪和金腾川课题组博士后李亚娟博士。据金腾川老师介绍，曹晓聪同学是从东北大学以专业第一的成绩，报送到科大生科院读研究生。2015年底确定保研以后，就加入该课题组，在李亚娟博士带领下，参与了寨卡病毒课题的攻关。该工作还得到了斯坦福大学郭峰博士（9808校友）的支持。该项研究得到了中科院“百人计划”启动基金、博士后基金和中科院天然免疫与慢性病重点实验室开放课题的资助。该工作引起了较广泛的社会关注，其中新华社和科学网都对这个工作进行了报道。《中国科学》杂志邀请美国德州大学健康科学中心的项焰教授对该工作做了亮点点评。

 

ABSTRACT

 

Zikavirushasattractedincreasingattentionbecauseofitspotentialforcausinghumanneuraldisorders,includingmicrocephalyininfantsandGuillain–Barrésyndrome.ItsNS3helicasedomainplayscriticalrolesinNTP-dependentRNAunwindingandtranslocationduringviralreplication.Ourstructuralanalysisrevealedapre-activationstateofNS3helicaseincomplexwithGTPγS,inwhichthetriphosphateadoptsacompactconformationintheabsenceofanydivalentmetalions.Incontrast,inthepresenceofadivalentcation,GTPγSadoptsanextendedconformation,andtheWalkerAmotifundergoessubstantialconformationalchanges.BothfeaturescontributetomoreextensiveinteractionsbetweentheGTPγSandtheenzyme.Thus,thisstudyprovidesstructuralevidenceontheallostericmodulationofMgNTP2-ontheNS3helicaseactivity.Furthermore,thecompactconformationofinhibitoryNTPidentifiedinthisstudyprovidespreciseinformationfortherationaldrugdesignofsmallmoleculeinhibitorsforthetreatmentofZIKVinfection.

 

 

1998年至2003年就读于中国科技大学生命科学院，获生物学理学学士和工商管理学士学位。2003年至2008年就读于美国伊利诺伊理工大学(IllinoisInstituteofTechnology)，师从YuzhuZhang教授。2008年获分子生物化学和生物物理学博士学位。于2008年获得了科学研究协会（SigmaXiSociety)和伊利诺伊理工大学的优秀博士毕业生奖(SigmaXiAward)（全校每年仅1名）。从2008年起，在美国国立卫生研究院(NIH)，国立过敏及传染病研究所(NIAID)，任博士后研究员(PostdocFellow)。在免疫学系（LaboratoryofImmunology),结构免疫学研究组(StructuralImmmunobiologyUnit)，师从TsanXiao研究员，从事结构免疫学研究。并于2012年底被提升为ResearchFellow。2015年被聘为中国科技大学生命科学院特任研究员、博士生导师。在Immunity,JExpMed,JBiolChem,JAgricFoodChem等杂志发表论文30余篇。其中23篇为第一作者、共同第一作者或通讯作者,其中6篇发表于SCI一区期刊。其以共同第一作者发表在JExpMed的文章被2013年NatStructMolBiol杂志推荐。

 

1.天然免疫系统的结构生物学基础

 

2.病原体与宿主相互作用的分子机理

 

3.炎症反应及自身免疫病的分子机理