上海巴斯德所揭示死亡信号在疱疹病毒相关淋巴瘤中新功能

2018-07-23 来源：中国病毒学论坛标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：疱疹病毒（Herpesviruses）是一类具有包膜的DNA病毒，可分为α、β、γ等亚科。疱疹病毒在自然界中广泛存在，引起人和许多动物的感染，主要侵犯外胚层来源的组织，包括皮肤、粘膜和神经组织。感染部位和引起的疾病多种多样，并有潜伏感染的趋向，严重威胁人类健康。α疱疹病毒（如HSV）增殖速度快，引起细胞病变。β疱疹病毒（如CMV），生长周期长，感染细胞形成巨细胞。γ疱疹病毒（包括EBV，KSHV和MHV68），感染的靶细胞是淋巴样细胞，可在B淋巴细胞中建立潜伏感染，引起细胞增生及淋巴瘤。

导读：在正常情况下，当细胞表面死亡受体CD95与配体CD95L结合被激活时，就会触发细胞凋亡机制。然而近年来研究发现CD95/CD95L还可促发细胞的活化和增殖,而不是细胞死亡，其表达异常与肿瘤以及某些自身免疫性疾病的发生、发展有着密切联系。近日，来自中科院上海巴斯德研究所梁小珍研究员课题组发现了CD95非凋亡信号能够抑制抗凋亡的淋巴瘤细胞中疱疹病毒的复制，相关研究成果发表在新一期的《病毒学杂志》（JournalofVirology）上。

疱疹病毒（Herpesviruses）是一类具有包膜的DNA病毒，可分为α、β、γ等亚科。疱疹病毒在自然界中广泛存在，引起人和许多动物的感染，主要侵犯外胚层来源的组织，包括皮肤、粘膜和神经组织。感染部位和引起的疾病多种多样，并有潜伏感染的趋向，严重威胁人类健康。α疱疹病毒（如HSV）增殖速度快，引起细胞病变。β疱疹病毒（如CMV），生长周期长，感染细胞形成巨细胞。γ疱疹病毒（包括EBV，KSHV和MHV68），感染的靶细胞是淋巴样细胞，可在B淋巴细胞中建立潜伏感染，引起细胞增生及淋巴瘤。

CD95，又称Fas或Apo-1，是细胞膜表面受体TNF/NGF-R家族的成员。免疫细胞表面表达的高水平CD95L与靶细胞表面的CD95相互识别，通过CD95触发靶细胞内部的凋亡程序，CD95胞内的“死亡区”募集连接程序分子FADD,而FADD招募Caspase8，形成凋亡诱导信号复合物(Death-inducingsigna1ingcomplex，DISC)最终引起Caspase3活化导致凋亡。过去科学家一直认为，失去死亡受体可能是肿瘤形成的一个先决条件。然而，后面发现在许多癌细胞中其CD95的浓度一直很高，在癌细胞快速生长和繁殖时也是如此，而且诱导CD95实际上会促进癌细胞的生长。因而CD95/CD95L非凋亡信号通路受到极大关注。CD95/CD95L的非凋亡活性可通过NF-κB通路，MAPK通路(ERK1/2，p38，JNK1/2)及PI3K通路介导，刺激细胞存活和增殖，促进趋化因子产生和炎症反应，甚至调节细胞的迁移和侵袭。

B细胞淋巴瘤在年长和有免疫缺陷的人群中比较普遍，与γ疱疹病毒感染紧密相关。但是，在γ疱疹病毒感染条件下，B细胞淋巴瘤的产生和发展机制目前研究的还不是很清楚。在本研究中，硕士研究生谭令兵等在梁小珍研究员指导下分析了CD95/CD95L这一信号通路对疱疹病毒相关的B细胞淋巴瘤的效应作用。研究发现，当激活EBV或MHV68疱疹病毒相关淋巴瘤细胞的CD95受体时，绝大部分细胞都会发生凋亡，但是会有一小部分细胞能够抵抗凋亡而存活下来，并表现出略微更快的增殖速度。后续研究发现这部分抗凋亡淋巴瘤细胞表面的CD95因活化而内吞导致细胞表面CD95量下调而存活，并且这种量下调是可逆的，当去除CD95激活剂后，其在表面的表达量就会恢复。

激活B淋巴细胞的BCR信号可以介导疱疹病毒由潜伏感染进入裂解复制周期，研究人员发现在BCR信号活化后，再激活CD95信号通路能够明显抑制EBV或MHV68裂解周期蛋白的表达，说明CD95信号活化可以抑制抗凋亡B淋巴细胞中的疱疹病毒的复制。机制研究发现，这一抑制作用并不依赖与BCR信号通路，而是CD95非凋亡信号通路介导IFN-β产生而发挥的抗病毒作用。

该研究揭示了CD95死亡受体的非凋亡信号通路在γ疱疹病毒相关的抗凋亡的B细胞淋巴瘤中抑制病毒复制的功能及其机制，有助于人们对理解γ疱疹病毒感染如何调控B细胞淋巴瘤的产生和发展。研究得到国家科技部和国家自然科学基金等项目资助。

原文题目：CD95SignalingInhibitsBCellReceptor-MediatedGammaherpesvirusReplicationinApoptosis-ResistantBLymphomaCells

LingbingTan,ChaocanZhang,JulienDematos,LinlinKuang,JaeU.JungandXiaozhenLiang

ABSTRACT

WhileCD95isanapoptosis-inducingreceptorandhasemergedasapotentialanticancertherapytarget,mountingevidenceshowsthatCD95isalsoemergingasatumorpromoterbyactivatingnonapoptoticsignalingpathways.Gammaherpesviralinfectioniscloselyassociatedwithlymphoproliferativediseases,includingBcelllymphomas.ThenonapoptoticfunctionofCD95ingammaherpesvirus-associatedlymphomasislargelyunknown.Here,weshowthatstimulationofCD95agonistantibodydrivesthemajorityofsensitivegammaherpesvirus-transformedBcellstoundergocaspase-dependentapoptosisandpromotesthesurvivalandproliferationofasubpopulationofapoptosis-resistantBcells.Surprisingly,CD95-mediatednonapoptoticsignalinginducedbetainterferon(IFN-β)expressionandcorrelativelyinhibitedBcellreceptor(BCR)-mediatedgammaherpesviralreplicationintheapoptosis-resistantlymphomacellswithoutinfluencingBCRsignaling.FurtheranalysisshowedthatIFN-βaloneorsynergizingwithCD95blockedtheactivationoflyticswitchproteinsandthegeneexpressionofgammaherpesviruses.Ourfindingsindicatethat,independentofitsapoptoticactivity,CD95signalingactivityplaysanimportantroleinblockingviralreplicationinapoptosis-resistant,gammaherpesvirus-associatedBlymphomacells,suggestinganovelmechanismthatindicateshowhostCD95prototypedeathreceptorcontrolsthelifecycleofgammaherpesvirusesindependentofitsapoptoticactivity.

IMPORTANCE

Gammaherpesvirusesarecloselyassociatedwithlymphoidmalignanciesandothercancers.Viralreplicationandpersistencestrategiesleadingtocancerinvolvetheactivationofantiapoptoticandproliferationprograms,aswellasevasionofthehostimmuneresponse.Here,weprovideevidencethatthestimulationofCD95agonistantibody,mimickingoneofthemajormechanismsofcytotoxicTcellkilling,inhibitsBcellreceptor-mediatedgammaherpesviralreplicationinCD95apoptosis-resistantlymphomacells.CD95-inducedtypeIinterferon(IFN-β)contributestotheinhibitionofgammaherpesviralreplication.ThisfindingshedsnewlightontheCD95nonapoptoticfunctionandprovidesanovelmechanismforgammaherpesvirusesthathelpsthemtoescapehostimmunesurveillance.