儿童流感病毒感染的临床特征研究进展

　　流行性感冒(流感)是流感病毒引发的急性呼吸道传染病。流感病毒属正粘病毒科，根据核衣壳蛋白和基质蛋白的抗原不同，分为A型、B型、C型(或称甲型、乙型、丙型)3型，其中A型流感病毒(influenzaAvirus，IVA)抗原变异性高，大部分以流行形式出现，能引起世界性大流行，而且每隔2～3年就会出现流行病学上的抗原变异株；B型流感病毒(IVB)抗原相对稳定、抗原变异性较弱，但亦可以引起局部爆发；C型流感病毒(IVC)主要以散在的形式出现，较少引起流行。IVA亚型众多，包括甲型H1N1流感及甲型H7N9禽流感病毒在内，IVA依据病毒特征不同可分为135种亚型，且常有变异。

　　一、流感的流行病学特点和流行季节流感的传染源主要是流感患者及隐性感染者；流感主要通过空气飞沫传播，接触患者的呼吸道分泌物、体液以及被污染的物品也可传播。在热带地区，菲律宾流感流行于夏季和冬春季节，尼日尔冬春季为高峰季节。在我国，主要流行于冬春季，据报道，2014年北京市流感的流行季节是冬春季，其中1～2月流感病毒核酸阳性率较高，3～10月较低，11月后逐渐上升，12月时阳性率会达到全年的顶峰；这种趋势与美国、欧洲北部地区的流行特征一致。另有研究也显示，IVA每年冬春季节(12月至次年3月)出现流行，并且隔年夏季(7月或9月)会有小流行；IVB则呈现隔年冬春季节流行。

　　二、流感的临床表现及相关机制流感病毒感染引起的临床症状轻重不一，典型的临床症状有急起高热、全身疼痛、咽喉痛、显著乏力以及剧烈咳嗽、咳脓性痰、呼吸困难、口唇发绀，体格检查发现肺部有湿性啰音及肺实变，少数患者可有腹泻、呕吐等症状；轻症者如普通感冒表现，短期即可好转恢复，重症流感可以迅速进展为肺炎，亦可并发心肌炎、脑膜炎或脑炎，甚至危及生命；新生儿流感较少见，但易合并新生儿肺炎，常有拒绝喂乳、呼吸暂停、嗜睡等败血症的表现。既往普遍认为IVB引起临床症状体征较IVA的症状体征轻，但近年来发现IVA与IVB引起的流感的临床症状是相似的，并且也有关于致死性IVB感染的报道。

　　国内有研究报道，IVB肺炎的发热持续时间比IVA肺炎长。国外文献报道，引发患者死亡的流感病毒H3N2型多于H1N1和B型。难治性休克、呼吸衰竭、多器官功能衰竭均是流感患者常见的死亡原因，在死亡病例中约有30%是继发细菌感染。流感的临床表现可能与促炎性细胞因子、趋化因子的过度释放有关。在人体感染试验中，鼻腔灌洗液中干扰素α、干扰素γ、白细胞介素6(IL－6)、肿瘤坏死因子α、IL-8、IL-1β、IL-10、人单核细胞趋化蛋白10及巨噬细胞炎性蛋白1α/巨噬细胞炎性蛋白1β水平会升高，同时血IL-6和肿瘤坏死因子α水平亦会升高；此外，因H5N1禽流感而死亡的患者中人单核细胞趋化蛋白1、干扰素诱导蛋白10等细胞因子水平升高，考虑细胞因子过度表达与患者多器官损伤及重症肺炎相关。

　　三、IVA、IVB感染的年龄、性别差异有研究显示，IVB阳性流感病例患者的年龄小于IVA阳性者；IVB肺炎患儿的年龄大于IVA肺炎患儿的年龄；但也有研究显示两型流感病毒感染的年龄分布差异无统计学意义。王芳等认为，随着患儿年龄的增大，IVB的阳性检出率逐渐增高，IVB在～12岁组的阳性检出率最高，最高达到10.8%；而在＞12岁组，阳性率则出现下降；同时监测结果还显示，IVB在低龄儿童中的阳性率较IVA低，不过其在～12岁组的阳性感染率与IVA相近。颜玉炳等的研究结果显示，阳性率在性别方面比较差异无统计学意义。

　　四、流感的混合感染情况流感病毒肺炎的混合感染率较高，表现为病毒、细菌及肺炎支原体等多种病原体混合感染，其中细菌的混合感染率为44.2%，肺炎支原体的混合感染率为21.8%。流感病毒肺炎同时合并其他病毒的混合感染率为45.5%，其中呼吸道合胞病毒占绝大部分，且IVA与呼吸道合胞病毒的混合感染率显著高于IVB与呼吸道合胞病毒的混合感染率。华军等的研究发现，细菌病原体主要是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，这两种细菌也正是中国儿童社区获得性肺炎管理指南中提到的主要致病菌。感染流感病毒后机体中性粒细胞、巨噬细胞对肺炎链球菌的反应会显著降低，此外流感病毒特异性抗体水平亦会降低，两者均可导致流感病毒合并肺炎链球菌的高感染率。另外，流感病毒与肺炎支原体混合感染率还是比较高的。

　　五、流感的诊断及相关辅助检查特点出现流感样症状的儿童，需进一步行病原学体检测。以下项目中任何一项病原学检测结果为阳性即可确诊为流感：①流感病毒核酸检测阳性；②流感病毒分离培养阳性；③流感病毒快速抗原检测阳性，并有流行病学史；④恢复期和急性期双份血清的流感病毒特异性免疫球蛋白G抗体水平升高4倍以上。病原学检测对流感的诊断与鉴别诊断有重要意义，发病至采样间隔3d内，流感病毒阳性检出率相对较高；采样至送检时间间隔不等，流感病毒阳性检出率也会有差异，送检越及时，阳性检出率越高。单纯IVA、IVB感染均会导致乳酸脱氢酶、肌酸激酶、丙氨酸转氨酶水平升高。

　　流感病毒感染者白细胞计数可升高、正常或降低。轻症IVB感染者急性期白细胞往往显著下降，重症时则往往显著上升。儿童流感病毒感染引起C反应蛋白水平升高者比较多见，但病死率并不高，IVA引起白细胞升高、电解质紊乱较IVB更为多见。

　　流感病毒感染的胸部X线片表现为：个别患儿呈双肺肺纹理增重的支气管炎征象，重症患儿呈现双肺斑片状、絮状阴影、肺部浸润性病变或胸腔积液，甚至融合成片。

　　六、流感的治疗及耐药性流感发生后，早期主要应用抗流感病毒药物治疗，同时多饮水、多休息。发病48h内应尽早予抗病毒药物治疗。抗病毒药物主要有神经氨酸酶抑制剂，考虑到耐药性，不建议使用金刚烷胺与金刚乙胺。当前神经氨酸酶抑制剂主要有奥司他韦、扎那米韦以及帕拉米韦。抗流感病毒的首选药物是磷酸奥司他韦，可以减少病毒在体内的复制，缩短流感病程，缓解症状，且安全性好。目前儿童流感的治疗主要是口服磷酸奥司他韦胶囊或口服液，磷酸奥司他韦主要用于成人和1岁及1岁以上儿童甲型和乙型流感的治疗。扎那米韦为吸入制剂，帕拉米韦为静脉注射制剂，对于无法接受口服或吸入药品治疗的患者，可以考虑帕拉米韦氯化钠注射液。对于重症流感患儿还需积极给予循环支持、呼吸支持及抑制过度的免疫反应等综合治疗。磷酸奥司他韦对流感患儿有良好的治疗效果，其能明显缓解症状，缩短症状消退时间，其不良反应主要是消化道症状，如恶心、呕吐等，未发现精神行为异常等神经系统的不良反应。但特异的抗病毒治疗要尽早开始。Chan等总结了215例经磷酸奥司他韦治疗的H5N1禽流感病例信息后提出，在症状出现2d内及时给予磷酸奥司他韦治疗者预后较好，治疗延迟1d，病死率增加75%。由此可见，早期抗病毒治疗有重要意义。

　　目前在临床工作中发现，磷酸奥司他韦对IVA的治疗效果较好，而对IVB的治疗效果欠佳。这种现象是否与病毒亚型的变异、磷酸奥司他韦的耐药性以及流感病毒混合感染其他病原体有关，尚需要多中心、大样本的研究。不过国外有研究提到，治疗成人流感病毒混合肺炎链球菌感染时，奥司他韦75mg，每日2次，可产生47%的抗病毒功效和9%的抗菌功效；当剂量增加到150mg，每日2次时，可产生49%的抗病毒功效和16%的抗菌功效。同时研究不推荐每日1次口服，因为抗病毒及抗菌功效均会显著减低，且奥司他韦5d疗程和10d疗程的疗效区别不大。姚振亚等报道1例确诊为重症甲型H5N6亚型禽流感肺炎的11岁女孩，奥司他韦抗病毒治疗时间达1周仍有发热，遂更换帕拉米韦静脉滴注抗病毒治疗，体温逐渐得到控制，考虑与奥司他韦部分耐药有关。

　　有关于流感病毒亚型变异的病例报道较多，目前中国已确诊首例儿童甲型H5N6亚型禽流感肺炎病例；H7N9目前尚未获得在人际传播的能力，但H7N9仍在快速的不断变异中，对此应引起注意。流感具有传播快、起病急、病死率高的特征，而儿童是流感的高危人群。流感病毒变异比较复杂且具有不易确定性，但流感的流行有一定的规律性，通过长期有效的监测，掌握流感流行趋势和流行规律，及时发现病毒变异及流行株，对于流感防控工作有极其重要的意义。做好儿童流感病例的监测分析，熟悉其发病特点及临床特征，同时积极做好儿童的相关预防及治疗措施，有利于儿童的健康。此外，高危人群患病后短时间内病情迅速进展、恶化以及临床中不断发现的磷酸奥司他韦耐药性的问题，临床工作者对此应保持高度的警惕。